國際人用藥品注冊技術協調會

ICH 三方協調指導原則

原料藥的藥品生產質量管理規范指南

Q7

（ICH 第四階段版本）

2000 年 11 月10日

根據ICH進程，本指南由ICH專家工作組制定，并征求了監管機構的建議。在進程的第四階段，最終草案推薦給歐盟、日本和美國的監管機構采用。

Q7

文件修訂歷史

現行第四階段版本

原料藥的藥品生產質量管理規范指南

ICH 指導委員會在2000年11月10日完成了ICH進程的第四階段，該指南推薦給ICH三方的監管機構采用。

原料藥的藥品生產質量管理規范指南

1 總則

1.1 目的

本指南旨在適宜的質量管理體系下為原料藥（英文簡稱APIs）的生產提供藥品生產質量管理規范(GMP)指導。本指南也有助于確保原料藥符合其預定的質量與純度要求。

本指南中的“生產”指包括原料藥的物料接收、生產過程、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質量控制、放行、貯存、發運在內的所有操作及相關控制。本指南中的“應當”，指期望采用的建議，除非其不適用，或者使用經證明具有至少同等質量保證水平的方法。本指南中的“現行藥品生產質量管理規范（cGMP）”等同于“藥品生產質量管理規范（GMP）”。

本指南不涉及人員安全及環境保護的要求，這些是生產企業的固有責任，具體要求由國家相關法律規定。

本指南中如有涉及注冊/申報或藥典修訂的，應按照監管機構制定的關于注冊/申報的特定要求執行，并切實履行申報文件中的承諾。

1.2 法規適用性

各國對原料藥的法律界定不盡相同。當某種物料被界定為原料藥后，其生產或用于藥品生產時則應遵循本指南。

1.3 范圍

本指南適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程應參照GMP中有關無菌藥品的要求。

本指南適用于通過化學合成、提取、細胞培養/發酵生產，或從天然資源中獲取的原料藥，也包括采用上述多種方法組合生產的原料藥。第 18章規定了采用細胞培養/發酵工藝生產原料藥的特定要求。本指南不適用于疫苗、全細胞、全血和血漿、血液和血漿制品（血漿提取物）、基因治療的 原料藥。但本指南涵蓋由血液或血漿作為原材料生產的原料藥。此外，細胞基質（哺乳動物、植物、昆蟲和微生物的細胞、組織或動物來源包括轉基因動物）和前期的工藝步驟可能需要遵守 GMP規范，但不包含在本指南之內。本指南同樣不適用于醫用氣體、待分裝制劑和放射性藥品特定的生產及控制。

第19章僅適用于為生產臨床試驗用藥品（研究用藥品）中所用原料藥的生產。

“原料藥的起始物料”是指原料藥生產所用的、且以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中的原料、中間體或原料藥。原料藥的起始物料可以是市售商品，也可以通過合同或商業協議從一個或多個供應商處購得，或者企業自行生產。原料藥的起始物料一般有其特定的化學性質和結構。

生產企業應指定原料藥生產的起點，并以文件形式說明理由。對于合成工藝， 以“原料藥的起始物料”引入工藝為起點。對于其他工藝（例如發酵、提取、純化等）起點的確定，應當具體問題具體分析。表1給出了確定原料藥生產起點的指導原則，通常以起始物料引入工藝為起點。

從起點開始，中間體和/或原料藥生產的各步操作，均應當符合本指南的相關要求，包括對原料藥質量有影響的關鍵工藝步驟的驗證。但企業選擇某一工藝步驟進行驗證，并不意味著該步驟一定是關鍵工藝步驟。

本指南通常適用于表 1 中灰色區域的步驟，但這并不意味著灰色區域的步驟應當完全遵循本指南。原料藥生產過程中，隨著工藝的進行，從原料藥早期的步驟到最后的步驟、精制和包裝，GMP要求應當越來越嚴格。原料藥的物理加工，如制粒、包衣、粒徑的物理控制（如研磨、微粉化）均應當至少符合本指南的要求。

本指南不適用于“原料藥的起始物料”引入前的步驟。

表1 原料藥生產中本指南的適用范圍

2.1 原則 

2 質量管理

2.10 質量應當是所有參與生產活動人員的職責。

2.11 原料藥生產企業應當建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，并配備足夠的、符合要求的生產和質量管理人員，以保證系統有效運行。

2.12 質量管理體系應包含組織機構、程序、流程和資源，以及確保原料藥符合預定的質量和純度要求所需的活動。所有與質量相關的活動均應當有文件規定并記錄。

2.13 應當設立獨立于生產部門的質量管理部門，履行質量保證（QA）和質量控制（QC）的職責。根據企業的規模和結構，質量管理部門可以分別設立質量保證部門和質量控制部門，也可以由一個人或一個小組組成。

2.14 應當指定授權放行中間體和原料藥的人員。

2.15 所有與質量有關的活動均應當及時記錄。

2.16 任何偏差均應當記錄并說明。重大偏差應當進行調查，并有調查報告。

2.17 在質量管理部門未完成質量評價之前，任何物料不得放行或使用，除非有合理的程序規定允許使用（例如，10.20節所述待驗狀態下的放行，或是處于評估過程中的原料或中間體的使用）。

2.18 應當建立相關規程，確保將藥品監管部門檢查、嚴重GMP 缺陷、產品缺陷及相關活動（如質量投訴、召回、藥政活動等）等信息及時通知管理層。

2.2 質量管理部門的職責

2.20 質量管理部門應當參與所有與質量相關的事務。

2.21 質量管理部門應當審核和批準所有與質量相關的文件。

2.22 質量管理部門不得將主要職責委托給其它部門。應當書面描述質量管理部門的職責，包括但不限于以下內容：

1 所有原料藥的放行或拒絕放行，包括本企業控制范圍之外使用的中間體。

2 建立放行或拒絕放行原料、中間體、包裝和標簽材料的系統。

3 原料藥出廠放行前應當完成關鍵步驟批生產記錄和批檢驗記錄的審核。

4 確保已對重大偏差進行調查并得到處理。

5 批準所有的質量標準和工藝規程。

6 批準所有影響中間體或原料藥的質量規程。

7 確保內部審計（自檢）的執行。

8 批準中間體和原料藥的合同/委托？生產企業。

9 批準對中間體或原料藥質量有潛在影響的變更。

10 審核和批準驗證方案和報告。

11 確保調查和解決與質量相關的投訴。

12 確保使用有效的系統維護和校準關鍵設備。

13 確保物料已進行了適當的檢驗并報告了結果。

14 確保具有支持原料藥 和/或中間體（如適用）的復驗期或有效期及儲存條件的穩定性數據。

15 開展產品質量回顧（詳見 2.5 節）

2.3 生產部門的職責

應當書面描述生產部門的職責，包括但不限于以下內容：

1 根據書面規程起草、審核、批準和分發用于中間體或原料藥生產的指導文件。

2 按照已批準的指導文件生產原料藥、中間體（如適用）？。

3 審核所有批生產記錄，確保已全部完成并簽名。

4 確保所有生產偏差均已報告、評估，所有重大偏差已經過調查并有結論。

5 確保生產設施清潔，必要時清毒。

6 確保進行必要的校準并記錄。

7 確保廠房和設備的維護并記錄。

8 確保驗證方案和報告經過審核、批準。

9 評估產品、工藝及設備的變更。

10 確保新的和改造后的（如適用）廠房和設備經過確認。

2.4 內部審計（自檢）

2.40應當根據已批準的計劃定期進行內部審計，以評估是否符合本指南要求。

2.41  審計結果及整改措施應當形成文件并向企業高層管理人員報告。獲得批準后的整改措施應當及時、有效地完成。

2.5 產品質量回顧

2.50 應當對原料藥定期進行質量回顧，以確認工藝穩定可靠。通常，應當每年進行一次回顧并形成文件，至少應當包括：

ü 回顧關鍵中間控制點及原料藥關鍵檢驗結果。

ü 回顧所有不符合質量標準的批次。

ü 回顧所有重大偏差或不符合情形及其相關調查。

ü 回顧所有生產工藝或檢驗方法等的變更。

ü 回顧穩定性考察的結果。

ü 回顧所有質量相關的退貨、投訴和召回。

ü 回顧糾正措施的充分性。

2.51 應當評估回顧分析的結果，提出是否需要采取整改措施或進行再驗證的評估意見及理由，經記錄并批準后應當及時、有效地完成整改。

3 人員

3.1 人員資質

3.10 應當配備足夠數量、具備一定教育背景、培訓和/或實踐經驗的人員執行和監督中間體和原料藥的生產。

3.11 應當書面明確規定所有從事中間體和原料藥生產的人員職責。

3.12 應當由有資質的人員定期對員工進行培訓，內容至少包括員工所從事的特定操作和與其崗位有關的GMP要求。培訓記錄應當保存，并定期評估培訓效果。

3.2 人員衛生

3.20 員工應當養成良好的衛生和健康習慣。

3.21 員工應當穿著適合其從事生產操作的潔凈服裝，并適時更換。必要時應當佩戴勞保用品，如頭、臉、手和臂等的遮護用品，避免原料藥和中間體受到污染。

3.22 員工應當避免直接接觸中間體或原料藥。

3.23 抽煙、進食、飲水、咀嚼和食品存放等應當嚴格限制在與生產區域隔開的指定區域。

3.24 患有傳染病或體表有傷口的人員，不應當從事危及原料藥質量的工作。任何時候（經體檢或日常醫學觀察），任何患有危及到原料藥質量的疾病或體表有傷口的人員，都不應當參與可能危及原料藥質量的活動，直到恢復健康或者由有資質的醫學人員確認其不會危及到原料藥的安全和質量時為止。

3.3 顧問

3.30 為中間體或原料藥生產和控制提供咨詢服務的顧問，應當具備足夠的教育背景、培訓經歷和實踐經驗，或同時滿足上述三項條件中的兩項，能在受聘領域提供咨詢。

3.31 顧問的姓名、地址、資質和提供的服務類型都應當記錄。

4 廠房和設施

4.1 設計和建造

4.10 用于生產中間體和原料藥的廠房和設施，應當基于生產類型和工序進行選址，其設計、建造應當便于清潔、維護和操作。設施的設計應當盡可能減少潛在污染。中間體或原料藥質量標準中有微生物檢驗項目的，設施的設計應當特別注意防止有害微生物的污染。

4.11 廠房和設施應當有足夠空間，以便設備和物料有序放置，防止混淆和污染。

4.12 設備本身能有效保護物料時（如密閉系統或者限制系統），可安置在室外。

4.13 廠房和設施的物流和人流設計應當能防止混淆和污染。

4.14 以下活動應當有指定區域或其它控制系統：

— 來料的接收、鑒別、取樣和待驗，等待放行或拒絕放行；

— 中間體和原料藥放行或拒絕放行前的待驗；

— 中間體和原料藥的取樣；

— 不合格物料處理前（如退貨、返工或銷毀）的貯存；

— 已放行物料的貯存；

— 生產操作；

— 包裝和貼標簽操作；

— 實驗室操作。

4.15 應當為員工提供足夠的清潔盥洗和如廁設施，盥洗設施應配備冷熱水（視情況而定）、肥皂或洗滌劑、干手機或一次性手巾。盥洗設施應和生產區域分開且便于到達生產區。應當根據情況提供足夠的淋浴和（或）更衣設施。

4.16 實驗區域/操作通常應當與生產區域分開。當生產操作不影響檢驗結果的準確性，且檢驗操作對生產過程、中間體或者原料藥也無不利影響時，有些實驗區域，尤其是中間控制實驗室可設在生產區內。

4.2 公用設施

4.20 應當對所有可能影響產品質量的公用設施（如蒸汽、氣體、壓縮空氣，加熱、通風和空調系統）進行確認，并適當監測，超出限度時應當采取相應措施。應當保存這些公用設施的圖紙。

4.21 應當根據情況提供足夠的通風、空氣過濾和排氣系統。這些系統在設計和建造時應當考慮最大限度地降低污染和交叉污染的風險，并配備設備來控制與生產階段相適宜的空氣壓力、微生物（如適用）、粉塵、濕度和溫度。應當特別關注原料藥生產暴露區域。

4.22 如果空氣以回風形式進入生產區域，應當采取適宜的措施控制污染和交叉污染的風險。

4.23 應當對固定管道適當標識，包括采用各管道標示、文件記錄、計算機控制系統或其他替代方法。管道的安裝應當避免中間體或原料藥受到污染。

4.24 排水設施應當大小適宜，應當視情況安裝空氣隔斷或適宜的防止倒灌的裝置。

4.3 水

4.30 應當證明原料藥的生產用水符合其預定用途。

4.31 除非有其他理由，工藝用水應當至少符合世界衛生組織（WHO）飲用水質量標準。

4.32 如果飲用水不足以確保原料藥的質量，需要提高其化學和/或微生物標準，應當制定與物理/化學特性、微生物總數、控制菌和/或內毒素相關的質量標準。

4.33 生產商對工藝用水進行處理使其達到規定質量時，應當對處理工藝進行驗證，并設置適當的糾偏限度進行監測。

4.34 非無菌原料藥生產商生產的原料藥可進一步用于無菌藥品生產時，最終分離和精制階段的用水應當監控微生物總數、控制菌和內毒素。

4.4 控制

4.40 生產高致敏性藥品，如青霉素類或頭孢類藥物等，應采用專用的生產區域，包括生產設施、空氣凈化系統和/或工藝設備。

4.41 生產具有感染性或高活性或高毒性物質（如某些激素類物質或細胞毒性抗腫瘤物質）應當使用專用生產區域，除非制定并應用經驗證的滅活和/或清潔程序。

4.42 應當建立并執行適宜的措施，防止由于人員、物料等在各專用區域間流動而造成的交叉污染。

4.43 不應當使用生產原料藥的廠房和/或設備來開展高毒性的非藥用物質（如除草劑、殺蟲劑）的任何生產活動（包括稱重、粉碎或包裝）。這些高毒性非藥用物質的處理和貯存應與原料藥分開。

4.5 照明

4.50 所有區域都應當有充足的照明，便于清潔、維護和正確操作。

4.6 污水和污物

4.60 廠房及其鄰近區域內產生或排出的污水、污物和其它廢棄物（如生產過程產生的廢渣、廢液和廢氣）應當安全、及時和衛生地處置。廢棄物使用的容器和/或管道應當有明確標識。

4.7 衛生和維護

4.70 用于生產原料藥和中間體的廠房應當適當維護、維修并保持清潔。

4.71 應當建立書面規程規定衛生工作職責、廠房和設施清潔計劃、方法、清潔用設備和物料。

4.72 必要時，應當在書面規程中規定使用適當的滅鼠藥、殺蟲劑、抗真菌劑、熏蒸劑和清潔消毒劑，避免其對設備、原料、包裝材料和標簽、中間體和原料藥造成污染。

5 工藝設備

5.1 設計和構造

5.10 中間體和原料藥生產用設備應當有合理的設計和足夠的尺寸，并放置在適宜的位置，便于其使用、清潔、消毒（如有必要）和維護。

5.11 設備的構造應確保其與原料、中間體或原料藥接觸的表面不影響中間體或原料藥的質量，使其不符合法定或其他預定標準。

5.12 生產設備應當在確認的參數范圍內使用。

5.13 中間體或原料藥生產過程中使用的主要設備(比如反應釜、貯存容器)和固定安裝的工藝管道應當有合適的標識。

5.14 設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質等，不應當與中間產品或原料藥直接接觸從而影響中間產品或原料藥的質量。當任何偏離上述要求的情況發生時，應當進行評估，確保不會對物料的預期用途造成不利影響。應當盡可能使用食用級潤滑劑和潤滑油。

5.15 應盡量使用密閉或者限制系統的設備。使用開放式設備或設備打開操作時，應當采取適宜的防護措施將污染風險降至最低。

5.16 應當保存設備和關鍵裝置（比如儀器和公用系統）的現行版圖紙。

5.2 設備的維護和清潔

5.20 應當制定設備的預防性維護計劃和操作規程（包括職責分配）。

5.21 應當制定設備清潔及后續放行用于中間體和原料藥生產的操作規程，清潔操作規程應當盡量詳細，確保操作者能以可重現有效的方式對各類設備進行清潔。清潔操作規程應當包括以下內容：

— 設備清潔工作職責分配；

— 清潔計劃，必要時包括消毒計劃；

— 對清潔方法和物料的完整描述，包括清潔設備所用清潔劑的稀釋；

— 為確保正確清潔，如需拆裝設備，還應當規定設備拆裝方法；

— 移除或涂去前一批次標識的方法；

— 保護已清潔設備在使用前免受污染的方法；

— 如果可行，使用前檢查設備清潔狀況的方法；

— 必要時，還應當規定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。

5.22 設備和器具應進行清潔、存放，必要時進行消毒或滅菌，防止污染或殘余物質對中間產品或原料藥的質量產生影響，使其不符合法定或其他規定的質量標準。

5.23 同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時，宜間隔適當的時間對設備進行清潔，防止污染物（如降解產物、微生物）的累積和殘余。

5.24 非專用設備更換品種生產前，應當對設備進行清潔，防止交叉污染。

5.25 對殘留物的可接受標準、所選清潔方法和清潔劑，應當有明確規定并說明理由。

5.26 設備應當用適當方法標明其內容物和清潔狀態。

5.3 校準

5.30 應當按照操作規程和校準計劃對中間體或原料藥生產和檢驗用關鍵控制設備、衡器、量具、儀表、以及測試儀器進行校準。

5.31 應當使用標準器具校準設備，該標準器具可溯源至經認定的標準器具（如有）。

5.32 應保存校準記錄。

5.33 關鍵設備當前的校準狀態應可知、可核實。

5.34 不得使用校準不合格的儀器。

5.35 關鍵儀器校準若出現偏差, 應對其進行調查，需明確自最近一次合格校準以來，對采用該設備生產的中間體或原料藥的質量是否有影響。

5.4 計算機化系統

5.40 GMP 相關的計算機化系統應當進行驗證。驗證的深度和廣度取決于計算機化系統應用的多樣性、復雜性和關鍵性。

5.41 應當進行適當的安裝確認和運行確認，證明軟硬件適用于執行所指定的工作。

5.42 對已確認的商業化計算機軟件不需要開展同等程度的測試。若現有系統在安裝時未經驗證， 如有足夠證據，可對其進行回顧性驗證。

5.43 計算機化系統應有足夠的控制以防止未經許可的人員訪問或更改數據。應有控制措施防止數據丟失（如系統關機導致數據未采集）。應當記錄任何數據更改、原始值、更改人和更改時間。

5.44 企業應當建立計算機化系統的操作和維護規程。

5.45 當人工輸入關鍵數據時，應當復核輸入記錄以確保其準確性。這個復核可以由另外的操作人員或由系統本身完成。

5.46 對可能影響中間體或原料藥質量、記錄或檢驗結果可靠性的計算機化系統事件應當記錄并加以調查。

5.47 計算機化系統的變更應當根據變更規程執行，并經過正式批準、記錄和測試，所有變更應當被記錄，包括對系統的軟硬件和其它任何關鍵部件的修改和升級。記錄應證明系統處于驗證狀態。

5.48 若系統故障或損壞導致記錄的永久性丟失，企業應建立備份系統。所有計算機化系統均應有數據保護措施。

5.49 除采用計算機系統記錄數據外，可采用其他方式進行補充記錄。

6 文件和記錄

6.1 文件系統和質量標準

6.10 應按照書面規程起草、審核、批準、和分發與中間體和原料藥生產有關的所有文件，文件可以是紙質或電子形式。

6.11 所有文件的發放、修訂、替換和撤銷均應受控，并有修訂歷史。

6.12 應當制定保存所有相關文件（如研發歷史報告、放大報告、技術轉移報告、工藝驗證報告、培訓記錄、生產記錄、檢驗記錄和發運記錄）的規程，并規定這些文件的保存期限。

6.13 所有生產、檢驗和發運記錄應至少保存至該批產品有效期后一年。對于有復驗期的原料藥，記錄應至少保存至該批全部發運后三年。

6.14 操作完成后，應當及時以不易擦除的方式在相應的空格內記錄，并能識別填寫人。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。

6.15 在記錄原件或副本的保存期內，應當能在相應工作現場方便的查閱。可以接受通過電子或其他方式從其他場地快速調閱。

6.16 質量標準、指導文件、規程和記錄的保存方式既可以是原件，也可以是真實副本，如紙質副本、縮微膠卷、縮微膠片或其它一些準確復制方式。當采用縮微膠卷等縮小技術或電子記錄方式時，應準備適當的讀取設備，并能隨時打印紙質版副本。

6.17 應制訂原料、必要的中間體、原料藥、標簽和包裝材料的書面質量標準。此外，某些其它物料也適宜制定質量標準，例如工藝助劑、墊圈，其他在原料藥或中間體生產中使用的可能對質量產生重大影響的物料。應建立中間過程控制的書面可接受標準。

6.18 如果在文件中使用電子簽名，應確保其真實性和安全性。

6.2 設備的清潔和使用記錄

6.20 主要設備的使用、清潔、消毒和/或滅菌以及維護應當有記錄，記錄內容包括日期、時間（如有必要）、所生產產品的名稱和批號，以及執行清潔和維護的操作人員。

6.21 如設備專用于某一種中間體或原料藥的生產，且生產批次可追溯，則不必建立單獨的設備記錄；采用專用設備時，相應清潔、維護和使用記錄既可以作為批記錄的一部分，也可以單獨保存。

6.3 原料、中間體、原料藥標簽和包裝材料的記錄

6.30 記錄內容應當包括：

— 每次到貨的原料、中間體、原料藥標簽和包裝材料的識別信息、數量和生產商名稱；供應商的名稱；供應商標識的批號或其他編號；接收后企業指定的編號；接收日期。

— 所有檢驗或檢查的結果及相應結論。

— 物料使用過程的記錄。

— 確認原料藥的標簽和包裝材料是否符合既定標準的檢查和審核記錄。

— 不合格原料、中間體、原料藥標簽和包裝材料的最終處理決定。

6.31 應當保存經批準的標簽樣張，用于核對發放的標簽。

6.4 工藝規程（主生產和檢驗記錄）

6.40 為了保證持續穩定的生產，應當制定中間體和原料藥的工藝規程。工藝規程由制定人起草、并簽注姓名日期后，應當由質量管理部門的人員獨立審核、并簽注姓名日期。

6.41 工藝規程內容應當包括

— 所生產的中間體或原料藥的名稱和代碼（如適用）。

— 所用原料和中間體的完整清單，包括能夠表明其質量屬性的名稱或代碼。

— 每種原料和中間體的準確投料量或投料比，包括計量單位；如用量不固定，應當說明計算方法。如投料量有經論證的波動范圍，應當注明。

— 生產場所和主要生產設備。

— 生產操作的詳細說明，包括：

— 生產步驟；

— 工藝參數范圍；

— 取樣方法，中間過程控制及其可接受標準（如適用）；

— 完成單個步驟和/或整個工藝過程的時限（如適用）；

— 必要的工藝階段或時間點的預期收率范圍。

— 應當遵守的特殊注意事項和預防措施，或相關要求（如適用）。

— 中間體或原料藥的貯存要求，包括標簽、包裝材料、特殊存放條件及存放時限（如適用）。

6.5 批生產記錄（批生產和檢驗記錄）

6.50 每批中間體和原料藥都應當有相應的批生產記錄，其內容應當包括與生產和過程控制有關的完整信息。批生產記錄在發放前應核查其版本是否正確，是否清晰準確地采用了相關工藝規程。如果批記錄依據產品管理文件的某一單獨部分制定，該文件應當將現行生產工藝規程列為參考文件。

6.51 批生產記錄在發放時應當有唯一的批號或編號，應記錄發放日期并簽名。連續生產情況下，在最終批號確定之前，產品代碼、日期和時間可以共同作為唯一的識別編號。

6.52 批生產記錄（批生產和檢驗記錄）中每個關鍵步驟的內容應當包括：

— 日期、時間（如適用）；

— 所用的主要設備（如反應釜、干燥設備、粉碎設備等）標識；

— 每一批次的具體標識信息，包括所使用原料、中間體及返工物料的重量、體積等計量值及批號；

— 關鍵工藝參數的控制結果；

— 取樣；

— 生產操作中每個關鍵步驟的操作人員及負責監督或復核的相關人員的簽名；

— 中間過程和實驗室檢驗的結果；

— 必要的工藝階段或時間點的實際產量/收率；

— 中間體、原料藥包裝材料和標簽描述；

— 商業銷售用中間體和原料藥的標簽樣張；

— 所有偏差及相關評估、調查（如適用）；如調查記錄單獨存放應將其列為參考文件；

— 放行檢驗的結果。

6.53 應當制定重大偏差、不合格中間體或原料藥調查的書面規程并遵照執行。調查應當包括所有可能與該不合格或偏差相關的批次。

6.6 檢驗記錄

6.60 檢驗記錄應當包括為確保符合規定標準所進行的全部檢驗的完整數據，具體包括如下內容：

— 待檢樣品的信息，包括物料名稱、來源、批號或其它的編號、取樣日期、接收樣品的數量和日期（如適用）；

— 所用檢驗方法的說明或依據；

— 每個檢驗項目的樣品用量；標準品/對照品、試劑和標準溶液的制備與檢驗信息；

— —每項檢驗得到的所有原始數據的完整記錄，以及實驗室檢驗儀器產生的圖形、圖譜和光譜，并準確標明所檢驗物料的名稱和批次等信息；

— 與檢驗相關的所有計算過程，如計量單位、換算因子和等價因子等；

— 檢驗結果判定；

— 每項檢驗人員的簽名和日期；

— 對原始記錄的準確性、完整性及標準的符合性進行審核的人員（復核人）的簽名和日期。

6.61 以下情況也應當有完整記錄：

— 分析方法的修訂。

— 實驗室儀器、設備、儀表和記錄裝置的定期校準。

— 原料藥的穩定性考察。

— 檢驗結果超標（OOS）的調查。

6.7 批生產記錄審核

6.70 應當建立批生產記錄（包括包裝和貼簽）和檢驗記錄的審核、批準的書面規程，并遵照執行，以確定中間體或原料藥放行或發運之前符合規定標準。

6.71 原料藥放行或發運之前，應當由質量管理部門對其關鍵步驟的批生產記錄和檢驗記錄進行審核、批準。非關鍵步驟的批生產和檢驗記錄可由有資質的生產人員或其它部門人員按照質量管理部門批準的規程進行審核。

6.72 所有相關的偏差、調查和OOS報告均應當作為批記錄審核的一部分在放行前進行審核。

6.73 質量管理部門可以授權生產部門放行中間體，但發運至本企業控制范圍之外的中間體除外。

7 物料管理

7.1 原則

7.10 物料的接收、標識、待驗、貯存、處理、取樣、檢驗、批準或拒絕放行均應當有書面規程。

7.11 中間體和/或原料藥的生產企業應當建立關鍵物料供應商的評估系統。

7.12 物料應當按協議標準從經質量管理部門批準的一個或多個供應商處采購。

7.13 如果某關鍵物料的供應商和生產商不同，則中間體和/或原料藥的生產企業應當知道該關鍵物料生產商的名稱和地址。

7.14 關鍵原料來源的變更應當遵照第13節變更控制執行。

7.2 接收和待驗

7.21 物料接收時，應當檢查包裝容器的標簽是否正確（包括供應商所用名稱與企業內部所用名稱不同時，核對兩者的相互關系）、容器是否受損，封口有無破損和開啟痕跡、有無污染。物料應當待驗貯存，直至其被取樣、檢查或檢驗（如適用），并放行使用。

7.22 進廠物料與現有庫存（如溶劑或料倉庫存）混合之前，應當確認物料標識是否正確，是否已進行檢驗，如需放行，還應確認是否已被放行。應當制定防止將物料錯放到現有庫存中的規程。

7.23 采用非專用槽車運送的大宗物料，應當采取措施確保避免來自槽車所致的交叉污染，所采取的適當措施應當包括以下一種或幾種：

— 清潔證明；

— 痕量雜質的檢驗；

— 供應商審計。

7.24 大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當的標識。

7.25 用于盛裝物料的每個或每組容器都應當指定并標明其識別碼、批號或接受號，該號碼應當用于記錄每批物料的處置情況。應當建立標識物料狀態的系統。

7.3 進廠物料的取樣和檢驗

7.30 除7.32條款中所述物料外，其它每批物料都應當至少進行一項鑒別檢驗。如生產企業建立了供應商評估體系，可采用供應商的檢驗報告代替其他檢驗項目。

7.31 供應商批準前，應當進行評估，獲取足夠的證據（如歷史質量情況），證明生產商能夠持續提供符合標準的物料。在減少內部檢測項目之前應當至少進行三個批次的全檢。同時至少應當在適當的時間間隔進行一次全檢，并將企業檢驗結果與供應商的檢驗報告進行對比。檢驗報告的可靠性應當定期審核。

7.32 對于工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料的物料，如上述物料生產企業提供的檢驗報告顯示其符合標準，則可以免檢。應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。這些物料的免檢情形應當說明理由并有正式記錄。

7.33 樣品應當具有代表性。取樣方法應當規定取樣件數、每個容器的取樣部位以及其取樣量。應當根據物料的關鍵程度、批內或批間的差異性、供應商以往的質量情況和檢驗用量來制定取樣計劃，確定取樣件數和取樣量。

7.34 取樣應在指定地點按照規定的規程進行，以防止污染所取樣物料和其它物料。。

7.35 應當小心開啟被抽取樣品的容器，隨后恢復包裝。已取樣的外包裝應當有標識。

7.4 貯存

7.40 物料的處理和貯存應當能夠防止降解、污染和交叉污染。

7.41 貯存在紙桶、袋和箱內的物料不應當直接放在地上，必要時留出適當的空間以便于清潔和檢查。

7.42 物料的貯存條件和周期不應當對其質量產生不利影響，通常應當先進先出。

7.43 在適當的容器內保存的物料可以存放在室外，確保標簽清晰，在開啟或使用前對容器進行清潔。

7.44 不合格物料應當有標識，處理之前應當有效隔離，以防止其未經許可用于生產。

7.5 再評估

7.50 必要時應當對物料進行再評估，以確保其適用性（例如：存放時間過長或暴露在高溫潮濕環境中）。

8 生產和過程控制

8.1 生產操作

8.10 用于生產中間體和原料藥的原料應當在適宜的、不影響其適用性的條件下稱量或計量，稱量和計量的裝置應當具有與其使用目的相適應的精度。

8.11 如物料取出一部分留待以后生產使用，應當存放在適當的容器中并有標識，標識內容應當包括：

— 物料名稱和/或代碼；

— 接收或控制編碼；

— 新容器中物料的重量或數量；

— 再評估或復驗期（如適用）。

8.12 關鍵的稱量、計量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。使用前，生產人員應當核實所用物料正確無誤。

8.13 其它關鍵操作也應當有復核或有類似的控制手段。

8.14 應當將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應當根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應當對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查，確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。。

8.15 任何偏差都應記錄并作解釋。任何關鍵偏差均應進行調查。

8.16 應當在設備主要部件上標明工作狀態，或以文件形式、計算機控制形式或其它方式標明主要設備單元的工作狀態應當在獨立的設備單元上進行標示，也可通過適當的文件、計算機控制系統或其它方式標明。

8.17 應當對返工或重新加工的物料進行適當的控制，以防止其未經許可用于生產。

8.2 時限

8.20 如果生產工藝規程（見 6.41節）中規定了操作時限，應當遵照執行，以確保中間體和原料藥的質量。如有偏差，則應記錄并評估。在有目標值的工藝條件下（如調pH值、氫化、干燥至符合既定標準），則不適用時限控制，因其反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的。 

8.21 需進一步加工的中間產品應當在適宜的條件下存放，確保其適用性。

8.3 中間控制和取樣

8.30 應當建立書面規程，用于監測和控制那些影響中間體和原料藥質量的工藝步驟。應當根據研發階段的信息或歷史數據確定中間控制及其可接受標準。

8.31 應當綜合考慮所生產中間體或原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。

8.32 應當有經質量管理部門批準的書面文件，規定關鍵中間控制（和關鍵工藝監測），包括工藝控制點和控制方法。

8.33 有資質的生產部門人員可進行中間控制，并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整，不再經質量管理部門批準。所有檢驗及其結果均應當完整記錄，并作為批記錄的一部分。

8.34 應當制定書面規程說明生產過程中的物料、中間體和原料藥的取樣方法。取樣計劃和程序應當基于科學合理的取樣實踐。

8.35 應當建立防止污染和交叉污染的中間控制取樣規程，并遵照執行。應當制定規程，以確保取樣后樣品密封完好

8.36 以工藝監測和/或調節為目的的中間控制檢驗結果超標（OOS）通常不需要進行調查。

8.4 中間體或原料藥的混合

8.40 本文中“混合”指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。

8.41 不得將不合格批次與其他批次混合以使其達到符合質量要求的目的。擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。

8.42 可接受的混合操作包括但不限于以下情形：

— 將數個小批次混合以增加批量；

— 將同一中間體或原料藥的多批零頭產品（例如，某個單獨批次物料的一小部分）混合成為一個批次。

8.43 混合過程應當加以控制并有完整記錄，混合后的批次應當適當進行檢驗，確認其符合質量標準。

8.44 混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。

8.45 物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證應當包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。

8.46 混合可能對產品的穩定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩定性考察。

8.47 混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。

8.5 污染的控制

8.50 同一中間產品或原料藥的殘留物（如黏附在微粉機壁上的殘留物、離心出料后筒體內殘留的潮濕結晶、物料轉至下步工序時未排盡的液體或結晶）帶入后續數個批次中的，應當嚴格控制。殘留物的帶入不應當引入可能對原料藥的雜質分布產生不利影響的降解物或微生物污染。

8.51 生產操作應當能夠防止中間產品或原料藥被其它物料污染。

8.52 原料藥精制后的操作應當特別注意防止污染。

9 原料藥和中間體的包裝和貼簽

9.1 原則

9.10 標簽和包裝材料的接收、標識、待驗、取樣、檢查和/或檢驗、放行和處理應當有書面規程。

9.11 標簽和包裝材料應當符合標準。不符合標準的應當拒絕放行，以防止其不當使用。

9.12 的無論標簽和包裝材料是否接收，其進貨記錄都應當有購貨憑證、檢查或檢驗記錄。

9.2 包裝材料

9.20 容器應當能夠保護中間產品或原料藥，使其在運輸和規定的貯存條件下不變質、不受污染。

9.21 應當對容器進行清潔，如中間體或原料藥的性質有要求時，還應當進行消毒，確保其適用性。容器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間體或原料藥的質量。

9.22 應當按照操作規程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。

9.3 標簽的發放和控制

9.30 未經授權的人員不得進入標簽存放區域。

9.31 應當按照操作規程檢查標簽發放、使用和退回的物料平衡，對發放標簽與已貼標簽容器的數量進行評估。評估發現物料平衡有異常時，應當進行調查，并經質量管理部門批準。

9.32 已打印批號或其他批信息的剩余標簽均應當銷毀。應當采取專門措施保存退回的標簽，防止混淆并正確標識。

9.33 廢棄和過期的標簽應當予以銷毀。

9.34 應當對標簽打印設備進行控制，以確保所有標簽的打印內容符合批生產記錄中規定的要求。

9.35 發放的標簽打印后應當仔細檢查確保正確無誤，并確認其符合批生產記錄中規定的標準。檢查結果應當有記錄。

9.36 所用打印標簽實樣應當放入批生產記錄。

9.4 包裝和貼簽操作

9.40 應當建立操作規程以確保所用包裝材料和標簽正確無誤。

9.41 貼簽操作應當合理設計以避免混淆。不同中間體或原料藥的貼簽操作應當采取物理隔離或空間隔離等有效措施。

9.42 中間體或原料藥容器上的標簽應當注明與質量有關的關鍵信息，如產品名稱、代碼、批號及貯存條件。

9.43 中間體或原料藥一旦脫離生產商物料管理系統的控制，其標簽上還應當注明生產商名稱、地址、數量、特殊運輸條件和特殊法定要求。有有效期/復驗期的中間體或原料藥，應當在標簽和檢驗報告中注明有效期/復驗期。

9.44 包裝開始前應當對包裝和貼簽的設施設備進行檢查，確保沒有與本批產品包裝無關的物料。該檢查應當記錄于批生產記錄、設備使用日志或其他文件中。

9.45 應當檢查已包裝貼簽的中間體或原料藥，確保容器和包裝上標簽正確無誤。該檢查應當納入包裝操作，檢查結果應當記錄在批生產或檢驗記錄中。

9.46 中間產品或原料藥一旦脫離生產商控制，其容器應當采取適當的方式進行密封，使得在密封被破壞或缺失時，警示接收者其內容物可能發生改變。

10 貯存和發運

10.1 入庫規程

10.10 倉儲區應當能夠提供滿足所有物料貯存的條件（如，必要的溫濕度）。對影響物料質量的貯存條件應當有記錄。

10.11 為避免誤用或未經批準使用，待驗、不合格、退貨或召回的物料在明確后續用途前，應當存放于單獨的隔離區域。

10.2  發運規程

10.12 僅當質量部門放行后，原料藥和中間體方可發運給第三方。待驗中的原料藥和中間體經質量控制部門授權，或者進行必要的控制措施并記錄后，可移交給同一企業的另一部門。

10.13 原料藥和中間體的運輸方式不得對其質量有不利影響。

10.14 有特殊運輸或貯存條件要求的原料藥或中間體應當在其標簽中注明。

10.15 生產企業應當確保原料藥或中間體的運輸方了解運輸和貯存條件要求，并遵照執行。

10.16 應當建立召回系統，確保能夠快速有效地確定并召回已發運的每一批中間體和/或原料藥。

11 實驗室管理

11.1 基本原則

11.10 質量控制實驗室應當配備足夠的實驗設施。

11.11 應當制定物料取樣、檢測、批準或拒絕放行、實驗數據記錄和保存的程序。實驗記錄的保存應符合第 6.6 節的有關規定。

11.12 質量標準、取樣計劃和檢驗規程應當科學合理，以確保原料、中間體、原料藥、標簽和包裝材料符合預定的質量與純度要求。質量標準和檢驗規程應當與注冊申報一致。此外，可建立附加的質量標準。質量標準、取樣計劃、檢驗規程及其變更應當由適宜的部門起草并經質量管理部門審核和批準。

11.13 原料藥質量標準應當根據可接受標準及生產工藝制定，應當包括雜質檢測項（如有機雜質、無機雜質和殘留溶劑）。對于有微生物限度、細菌內毒素標準要求的原料藥，應當建立并執行合理的微生物總數和控制菌、內毒素行動限度。

11.14 應當嚴格遵守檢驗規程，并及時記錄實驗操作。任何偏離檢驗規程的偏差情況都應當記錄并說明。

11.15 應當建立檢驗結果超標調查的操作規程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行調查并記錄。調查內容應當包括對數據的分析，重大問題評估，整改措施的責任人和結論。其中重新取樣和/或復檢均應當按規程開展。

11.16 試劑和標準溶液應當按操作規程進行配制和標識。分析試劑或標準溶液的有效期建議明確使用截止日期。

11.17 原料藥生產應有標準品/對照品。標準品/對照品的來源應當有記錄，其貯存和使用應當遵循供應商的建議，并進行記錄。法定來源的標準品/對照品，如始終按照供應商建議的條件進行保存，可直接使用而不必檢測。

11.18 當無法獲得法定來源標準品/對照品時，應當制備“內部標準品/對照品”，并進行全面的鑒別和純度分析。相關檢測應當記錄并存檔。

11.19 工作標準品/對照品應當進行合理的制備、鑒別、檢驗、批準和貯存。每批工作標準品/對照品在首次使用前應與標準品/對照品進行比對，以確定其適用性。應當按照操作規程對每批工作標準品/對照品定期進行確認。

11.2 中間體和原料藥的檢測

11.20 應當對每一批中間體和原料藥進行適當的檢測，確認其符合質量標準。

11.21 通常每種原料藥均應當建立雜質檔案，對按受控的生產工藝生產的典型批次中的已知和未知雜質進行描述。雜質檔案應當包括所觀察到的每一種雜質的范圍、鑒別或某些定性分析特征（如保留時間）、每一種已知雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關。從植物或動物組織制得的原料藥通常不要求建立雜質檔案。關于生物技術方面的考慮在見ICHQ6B。

11.22 應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，或與以往的雜質數據相比較，查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變化。

11.23 對于有微生物控制要求的中間體或原料藥，每批均應當進行適當的微生物檢測。

11.3 分析方法的驗證—參見第12節

11.4 檢驗報告

11.40 每批中間體或原料藥應當按要求出具的真實可靠的檢驗報告。

11.41 檢驗報告應當包括中間體或原料藥的名稱、等級（必要時）、批號和放行日期，對于規定了有效期或復驗期的中間體或原料藥，其有效期或復驗期應當在其標簽和檢驗報告中注明。

11.42 檢驗報告應當列明按藥典或客戶要求所進行的每一項檢測，包括可接受限度和數值結果（對于檢驗結果是數值的）。

11.43 檢驗報告應當經授權的質量管理部門人員簽名并寫明日期，其中應標明原生產商的名稱，地址和電話號碼。如果由重新包裝方或重新加工方進行檢測的，檢驗報告中應當標明重新包裝或重新加工方的名稱、地址、電話號碼，以及原生產商的名稱。

11.44 分包裝商、重新加工方、代理商、中間商及其代表出具新的檢驗報告時，檢驗報告中應當標明進行檢測的實驗室的名稱、地址、電話號碼，同時應提供原生產企業的名稱和地址，并附原批檢驗報告復印件。

11.5 原料藥穩定性考察

11.50 應當建立持續進行的穩定性考察程序，監測原料藥的穩定性特性，考察結果應當用于確認適當的貯存條件、復驗期或有效期。

11.51 穩定性檢測的方法應當能夠顯示質量變化趨勢，并經驗證。

11.52 用于穩定性試驗的樣品應當模擬市售包裝。例如采用包裝袋裝入纖維桶進行上市包裝的原料藥，其穩定性試驗的樣品可以裝在相同材料的包裝袋并置于與上市包裝桶的材料相近或相同的小規格的包裝桶中。

11.53 通常應對商業化生產批次的前三批進行穩定性考察以確認復驗期或有效期。如歷史研究數據表明原料藥至少在兩年內質量穩定，穩定性試驗的批次可少于 3 批。

11.54 此后，每年至少抽取一批原料藥進行穩定性考察（除非當年沒有生產），并至少每年進行一次檢測，以確認產品的穩定性。

11.55 對于保存期限較短的原料藥，其檢測的頻率應更高。例如，對于保存期限在一年或更短的生物技術產品/生物制品以及其它原料藥，其穩定性樣品在前三個月內應每月檢測一次，之后每三個月檢測一次。如果已有的穩定性試驗數據表明該原料藥的穩定性不受影響，則可考慮不做某些特定時間間隔的檢測（如9個月時的檢測）。

11.56 原則上，穩定性試驗的存放條件應與ICH穩定性指南一致。

11.6 有效期和復驗期

11.60 當一個中間體要運送到生產商的物料管理系統控制范圍以外、并規定了有效期或復驗期時，應當有支持性的穩定性信息（如公布的數據、檢測結果）。

11.61 原料藥的有效期或復驗期應基于對其穩定性試驗數據的評估。通常采用復驗期，而非有效期。

11.62 如果滿足以下條件，可以基于中試規模的批次來確定原料藥初步的有效期或復驗期：（1）中試批次采用的生產方法和程序是模擬用于商業生產規模的最終工藝；（2）中試原料藥的質量可以代表商業化規模產品的質量。

11.63 供復驗的樣品應有代表性。

11.7 留樣

11.70 留樣的包裝和存放是供將來對原料藥批次進行可能的質量評估之用，而不是供以后的穩定性試驗之用。

11.71 經適當標識的每一批原料藥的留樣應留存至生產商所規定的有效期后一年，或該批發運后三年，以較長時間為準。對于有復驗期的原料藥，類似留樣應留存至該批次被生產商全部發運完后三年。

11.72 留樣應保存在與原料藥保存相同的包裝系統中，或保存在跟上市包裝等同或保護性更好的包裝系統中。留樣量應至少可供二次按藥典標準的全檢之用；若無藥典標準，則應至少可供二次按質量標準的全檢之用。

12 驗證

12.1 驗證方針

12.10 企業的總體驗證方針、目的和方法，包括針對生產工藝驗證、清潔操作規程、分析方法、生產過程控制的檢驗規程的驗證和計算機化系統驗證，以及負責設計、審核、批準和記錄每個驗證階段的人員，都應當有文件規定。

12.11 關鍵質量屬性和工藝參數通常在研發階段或根據歷史資料和數據確定，且應當規定工藝操作重現性所必需的范圍，包括：

— 定義原料藥的關鍵產品屬性；

— 確認可能對原料藥的關鍵質量屬性產生影響的工藝參數；

— 確定日常生產和工藝控制中所用各關鍵工藝參數的預期范圍；

12.12 驗證的范圍應當延伸至對原料藥質量和純度至關重要的操作。

12.2 驗證文件

12.20 應當建立書面驗證方案，闡明如何進行具體工藝的驗證。驗證方案應當由質量管理部門和其它指定部門審核并批準。

12.21 驗證方案應當明確規定關鍵工藝步驟和可接受標準、驗證類型（例如：回顧性驗證，前驗證，同步驗證）以及工藝運行次數。

12.22 應當擬定一份交叉引用驗證方案的驗證報告，總結所得到的結果，對觀察到的任何偏差進行評估，并得出合理的結論，包括為缺陷整改而提出變更。

12.23 任何與驗證方案的偏離都應當進行記錄，并有合理解釋。

12.3 確認

12.30 工藝驗證開始前，關鍵設備及輔助系統應當完成適當的確認。通常通過下列單獨或聯合活動來進行確認：

— 設計確認（DQ）：確認設施、設備或系統的設計適合其預定用途，并有相應文件。

— 安裝確認（IQ）：確認安裝或調整后的設備或系統符合經批準的設計標準、制造商建議和（或）用戶要求，并有相應文件。

— 運行確認（OQ）：確認安裝或調整后的設備或系統在整個預期操作范圍內能按意圖正常運行，并有相應文件。

— 性能確認（PQ）：確認設備及輔助系統連接后，按經批準的工藝方法和標準，能重復、有效地發揮其性能，并有相應文件。

12.4 工藝驗證的方式

12.40 工藝驗證（PV）是證明生產工藝在其規定參數范圍內運行時，能重復有效地生產出符合既定質量標準和質量屬性的中間體或原料藥的書面證據。

12.41 工藝驗證有三種方式。前驗證是首選方式，但在某些情況下亦可采用其它方式。這些驗證方式及其適用性在下文闡述。

12.42 第 12.12節中所述的所有原料藥工藝一般都應進行前驗證。原料藥工藝的前驗證應當在用其生產的制劑產品上市銷售前完成。

12.43 由于原料藥生產批次有限、原料藥不經常生產或原料藥生產所采用的已驗證的生產工藝發生變更，無法從連續生產中獲得數據，此時可采用同步驗證方式。在同步驗證完成之前，基于對原料藥批次的充分監控和檢測，這些批次可以放行并用于商業化制劑產品的生產。

12.44 對于已投入使用的生產工藝，若所用原料、設備、系統、設施或生產工藝自身沒有因變更而導致對原料藥質量產生顯著影響，可以作為例外采用回顧性驗證。此類驗證方式可在以下情況下采用：

— 關鍵質量屬性和關鍵工藝參數均已確定；

— 已建立了合適的中控可接受標準和過程控制；

— 除操作人員失誤或與設備適用性無關的設備故障外，無其他原因導致的重大工藝問題/產品不合格；

— 已經建立了現有原料藥的雜質檔案。

12.45 回顧性驗證所選批次應當能夠代表審核時段內的所有批次，包括所有不符合質量標準的批次，并且應有足夠的批數來證明工藝的一致性。可通過檢測留樣來獲取工藝回顧性驗證所需的數據。

12.5 工藝驗證程序

12.50 工藝驗證時的工藝運行次數取決于工藝的復雜性或所考慮的工藝變更的大小。對于前驗證和同步驗證，原則上應當采用連續三個成功批次，但有些情況下（例如復雜或耗時很長的原料藥工藝），需要增加驗證批數以證明工藝的一致性。對于回顧性驗證，一般應審核連續10~30批的數據，以評估工藝的一致性，但有合理理由時，也可減少審核的批次。

12.51 工藝驗證研究期間，應對關鍵工藝參數進行控制和監測。與產品質量無關的工藝參數，比如某些為減少能耗或設備使用而進行調控的變量，可不列入驗證對象。

12.52 工藝驗證應當確認各原料藥的雜質檔案均在規定限度內。其雜質檔案應與歷史數據相似或更好；如有可能，與工藝開發階段確定的雜質檔案或供關鍵臨床和毒理研究的批次比較，應相似或更好。

12.6 已驗證系統的定期審核

12.60 應當對系統或工藝進行定期評估，以確認它們仍能有效地運作。當系統或工藝未發生顯著性變化，且質量回顧表明系統或工藝在持續穩定地生產符合質量標準的物料，通常不需要進行再驗證。

12.7 清潔驗證

12.70 清潔規程通常應當經過驗證。一般而言，清潔驗證應當針對那些物料污染或殘留對原料藥質量有最大風險的情況或工藝步驟。例如，生產的前期階段，可能不必對設備的清潔規程進行驗證，因其殘留物可在后續純化步驟中除去。

12.71 清潔規程的驗證應當反映設備實際使用情況。如果同一設備用于多個中間體或原料藥的生產，且采用相同的方法清洗，則可選擇某個有代表性的中間體或原料藥進行清潔驗證。此時，應當根據其溶解性、清潔難度以及基于效價、毒性或穩定性計算的殘留限度來做出選擇。

12.72 清潔驗證方案應當寫明需要清潔的設備、程序、物料、可接受的清潔水平、需要監測和控制的參數以及分析方法。同時應當指明所需取樣的樣品類型以及如何取樣和標識。

12.73 取樣的方法應當包括擦拭、淋洗或其它適用方法（如直接萃取），同時檢測可溶性和不溶性的殘留物。所用的取樣方法應當能對清潔后設備表面殘留物水平進行定量檢測。由于設備設計和/或工藝限制（如，軟管、輸送管路、開口小或處理有毒物質的反應釜、微粉機和微型流化床等小型復雜設備的內表面）使得產品接觸表面不易觸及，此時擦拭取樣的方法可能不可行。

12.74 應當采用經驗證的有足夠靈敏度的分析方法來檢測殘留物或污染物。各分析方法的檢測限應當足以檢測到可接受水平的殘留物或污染物。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留限度應當切實可行、可達到、可證實，并基于危害程度最高的殘留物來制定。可以根據原料藥或其最有害組分的已知最低藥理、毒理或生理活性濃度來制定限度。

12.75 對于那些需降低原料藥中微生物總數和內毒素的工藝，或需關注此類污染的工藝（如用于生產無菌產品的非無菌原料藥），其設備清潔/消毒研究應當考慮解決微生物和內毒素污染問題。

12.76 驗證后的清潔規程應當適時監控，以確保這些規程在日常生產中的有效性。切實可行的是，設備的清潔程度可通過分析測試和目視檢查來監控。目視檢查能夠發現那些用取樣和/或分析檢測發現不了的、集中在小面積上的嚴重污染。

12.8  分析方法的驗證

12.80 分析方法應當進行驗證，除非采用的方法在相關藥典或其他公認的參照標準中有記載。所有分析方法的適用性都應當在實際使用條件下核實，并記錄。

12.81 方法驗證應當考慮ICH分析方法驗證指南中的要素。分析方法驗證的程度應當反映分析的目的和原料藥生產工藝的階段。

12.82 開始分析方法驗證前，應當考慮對分析儀器設備進行適當的確認。

12.83 對已驗證的分析方法的任何修改均須保留完整的記錄。記錄中應當包括修改的原因和合適的數據，以證實采用修改后的方法得到的結果與已有的方法同樣準確、可靠。

13.變更控制

13.10 應當建立一套正式的變更控制系統，以評估可能影響原料藥或中間體的生產和控制的所有變更。

13.11 應當建立書面規程，對原料、質量標準、分析方法、設施、支持系統、設備（包括計算機硬件）、工藝步驟、標簽、包裝材料、以及計算機軟件的變更進行識別、記錄、適當的審核和批準。

13.12 任何與 GMP相關的變更申請都應當由合適的組織部門進行起草、審核和批準，并由質量管理部門審核和批準。

13.13 應當評估所提變更對中間體或原料藥質量的潛在影響。采用某種分類規程可利于確認對已驗證的工藝進行變更所需的檢測、驗證和文件記錄的程度。變更可以根據其性質、變更程度及其可能對工藝產生的影響來分類（如，次要變更或主要變更）。為確認對一個已驗證工藝進行變更的合理性，應當采用科學的判斷來決定進行什么樣的附加測試和驗證研究才是適當的。

13.14 實施已經批準的變更時，應當采取措施確保變更影響到的所有文件都進行修訂。

13.15 變更實施后，應當對變更后生產或檢驗的前幾批產品進行評價。

13.16 應當評估關鍵變更影響既定復驗期或有效期的可能性。如有必要，變更后生產的中間體或原料藥樣品可進行加速穩定性試驗和/或列入穩定性考察計劃。

13.17 可能影響原料藥質量的生產和工藝控制變更應當告知現有的制劑生產商。

14 物料的拒絕放行和再使用

14.1 拒絕放行

14.10 不符合既定質量標準的中間體和原料藥應進行標識并隔離。這些中間體或 原料藥可按以下要求進行返工或重新加工，不合格物料的最終處置應有記錄。

14.2 返工

14.20 通常可以將中間體或原料藥（包括不符合質量標準的）重復既定生產工藝中的步驟進行返工，例如重結晶或其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎。但是，多數批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規的生產工藝中。

14.21 經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續操作的，不屬于返工。

14.22 將未反應的物料重新引入生產工藝并重新進行化學反應的操作屬于返工，除非該操作是既定工藝的一部分。進行此類返工前應仔細評估，以確保不會由于可能形成的副產物和過度反應產物而對中間體或原料藥的質量產生不良影響。

14.3  重新加工

14.30 在決定對不符合既定質量標準的批次進行重新加工之前，應當對其不合格的原因進行調查。

14.31 經過重新加工的批次應當進行適當的評估、檢測，必要時還需進行穩定性試驗，并予以記錄，以表明重新加工產品的質量與原工藝生產產品的質量相同。對于重新加工工藝，通常采用同步驗證的方式進行驗證。這樣可在方案中規定重新加工的程序、工藝如何實施以及預期結果。如果僅有一個批次進行重新加工，則可形成書面報告，如確認可接受，可放行該批產品。

14.32 應當有操作規程規定對每批重新加工的產品與常規工藝生產的產品進行雜質檔案比較。當常規分析方法不足以評估重新加工批次的特性時，應當采用其他方法。

14.4 物料和溶劑的回收

14.40 如有經批準的回收規程，并且回收物料符合與其預定用途相適應的質量標準時，反應物、中間體或原料藥可以回收（如從母液或濾液中回收）。

14.41 溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝中重新使用，但應當控制和監測回收過程，以確保溶劑在重新使用前或與其它合格物料混合前符合適當的質量標準。

14.42 如果有足夠的檢測數據表明回適用于其可能被使用的所有生產工藝，則可以將新鮮溶劑和試劑混合。

14.43 回收溶劑、母液和其它回收物料的使用應當充分記錄。

14.5 退貨

14.50 應當對退回的中間體或原料藥進行標識并隔離。

14.51 退回的中間體或原料藥在其退回之前、或者運輸途中的貯存條件或其包裝狀況使其質量值得懷疑時，應當視情形對退回的中間體或原料藥進行返工、重新加工或銷毀。

14.52 應當保存中間體或原料藥退貨記錄。每次的退貨記錄應當包括：

— 收貨方的名稱和地址；

— 退回中間體或原料藥的批號、數量；

— 退貨原因；

— 退回中間體或原料藥的使用或處置。

15 投訴和召回

15.10 應當按照書面規程對所有與質量相關的口頭或書面投訴進行記錄和調查。

15.11 投訴記錄應當包括以下內容：

— 投訴者的名稱和地址；

— 投訴提交人的姓名（必要時包括職務）和電話；

— 投拆的性質（包括原料藥的名稱和批號）；

— 收到投訴的日期；

— 最初采取的措施（包括日期和實施者的身份）；

— 后續采取的措施；

— 對初始投訴者的回復（包括回復發送的日期）；及

— 對中間體或原料藥批次的最終處理意見。

15.12 應當保存投訴記錄，以評估其趨勢、與產品相關的發生頻率和嚴重性，以便采取進一步的糾正措施，必要時應當立即采取糾正措施。

15.13 應當有書面規程明確在何種情況下考慮召回中間體或原料藥。

15.14 召回規程應當明確參與評估的人員、如何啟動召回、應當通知的人員以及召回產品的處理方式。

15.15 若遇到嚴重的或可能危及生命的情況，必須報告當地、國家和/或國際監管機構并尋求其建議。

16 受托生產商（包括實驗室）

16.10 所有受托生產商（包括實驗室）應當遵循本指南規定的GMP要求。應當特別注意防止交叉污染及確保可追溯。

16.11 委托方應當對受托生產商（包括實驗室）進行評估，確保受托方場地的相關操作符合GMP要求。

16.12 合同雙方之間應當有經批準的書面合同或正式協議，詳細規定各方的GMP責任，包括質量措施。

16.13 合同應當規定委托方有權對受托方的廠房設施進行審計以確認其GMP符合性。

16.14 如允許分包，未經委托方事先評估和核準，受托方不得將協議規定的受托工作分包給第三方。

16.15 生產和實驗室記錄應當保存在現場，易于查閱。

16.16 未經委托方同意或批準，受托方不得擅自變更工藝、設備、檢測方法、質量標準或協議要求的其它內容。

17. 代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商和重新貼簽方

17.1 適用性

17.10 本節適用于除原生產企業之外的參與中間體或原料藥的購銷、持有、分包裝、重新貼簽、處理、發運或貯存的任何一方。

17.11 所有的代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商、重新貼簽方均應當遵循本指南中的GMP要求。

17.2 已發運的原料藥和中間體的可追溯性

17.20 代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝或重新貼簽方應當確保所發運原料藥和中間體的可追溯性。應當保存并能夠獲取的文件包括：

— 原生產企業的身份。

— 原生產企業的地址。

— 訂單。

— 提貨單（運輸文件）。

— 收貨文件。

— 原料藥或中間體的名稱或命名。

— 生產企業的批號。

— 運輸和發運記錄。

— 所有真實可信的檢驗報告，包括原生產企業提供的報告。

— 復驗期或有效期。

17.3 質量管理

17.30 代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方應當按照第2 節的要求建立、記錄并實施有效的質量管理體系。

17.4 中間體和原料藥的分包裝、重新貼簽和存放

17.40 中間體和原料藥的分包裝、重新貼簽和存放應當按照本指南的規定，遵循必要的GMP要求，防止原料藥或中間體的混淆或影響其純度。

17.41 分包裝應當在合適的環境條件下進行，防止污染和交叉污染。

17.5 穩定性

17.50 原料藥或中間體分包裝所用包裝材料和容器如果與原生產商所用類型不同，應當進行穩定性考察，確定其復驗期或有效期。

17.6 信息傳遞

17.60 代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方應當將所有質量、監管信息在原料藥或中間體生產企業和客戶之間進行傳遞。

17.61 代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方將原料藥或中間體提供給客戶時，應當提供原生產企業的名稱和批號。

17.62 藥品監管部門如有要求，代理商應當提供原料藥或中間體的原生產企業的證明性文件。根據原生產企業與其授權代理商之間的法律關系，原生產企業可直接或通過其授權的代理商與藥品監管部門聯系。（“授權”指由生產企業授權）

17.63 應當遵守第11.4章節中有關檢驗報告的要求。

17.7 投訴和召回的處理

17.70 代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方應當按照第15章中的要求保存收到的所有投訴和召回記錄。

17.71 必要時，代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方應當與原料藥或中間體的原生產企業共同審核投訴，確定是否應當與購買該原料藥或中間體的其他客戶或者藥品監管部門共同采取進一步措施。應當由合適的一方調查并記錄投訴和召回的原因。

17.72 針對原料藥或中間體原生產企業的投訴，代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方所保存的記錄中應當包含所有來自于原生產企業的反饋信息（包括日期和具體內容）。

17.8 退貨處理

17.80 退貨應當按照第14.52章節的要求處理。代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商或重新貼簽方應當保存原料藥和中間體退貨記錄。

18 細胞培養/發酵生產原料藥專用指南

18.1 通則

18.10 本章專門對采用天然或重組組織進行細胞培養或發酵生產的原料藥或中間體提出了未在之前章節充分闡明的特殊控制要求。本章并非獨立存在章節。總體上，本指南其它章節中的GMP原則通常也適用于本章節。需要說明是，生產小分子化合物的“傳統”發酵工藝與采用重組與非重組組織生產蛋白質和/或多肽的發酵工藝本質相同，只是控制程度有所不同。生產蛋白質和多肽的生物技術工藝的控制要求通常要嚴于傳統發酵工藝，本章對此作出了規定/闡述。

18.11 “生物技術工藝”（生物技術）指使用細胞或組織生產原料藥，這些細胞或組織可通過DNA重組技術、雜交瘤技術或其它技術得到。生物技術工藝生產的原料藥通常由蛋白質、多肽等高分子物質組成，本章提出了相應的具體要求。某些低分子原料藥，如抗生素、氨基酸、維生素和碳水化合物也可使用DNA重組技術生產，其控制要求與傳統發酵工藝生產的原料藥相似。

18.12 “傳統發酵”指用自然存在和/或用傳統方法（如輻照和化學誘變）改良的微生物來生產原料藥的工藝。傳統發酵生產的原料藥通常為小分子化合物，如抗生素，氨基酸、維生素和碳水化合物等。

18.10 細胞培養或發酵生產原料藥或中間體涉及如細胞培養，或從活體組織提取和純化等生物工藝。生產工藝中也可能存在某些附加工藝步驟，如物理化學修飾。所用原材料（如培養基、緩沖組分）可能導致微生物污染物的生長。根據原料藥或中間體的來源、制備方法和預期用途，必要時，在生產過程中需要控制生物負荷、病毒污染和/或內毒素并在工藝的適宜階段對其進行監測。

18.13 生產的所有階段均應當建立必要的控制措施，確保中間體和/或 原料藥的質量。盡管本指南從細胞培養/發酵步驟開始，但前期步驟（如細胞庫建立）也應當在適當的工藝控制下進行。本指南涵蓋了從細胞庫中取得生產用細胞開始的細胞培養/發酵過程。

18.14 應當采用適當的設備和環境控制將污染的風險減至最低。環境質量的可接受標準和監控頻率取決于生產的步驟和生產條件（開放、封閉或限制系統）。

18.15 通常，工藝控制應當考慮以下內容：

— 工作細胞庫的維護（如適用）；

— 合理的接種和擴增培養；

— 發酵和細胞培養過程中關鍵操作參數的控制；

— 細胞生長過程，活力（對絕大多數細胞培養工藝而言）和產率的適當監控；

— 去除細胞、細胞碎片和培養基組份，同時防止污染（特別是微生物污染）中間體或原料藥，或影響質量的收獲和純化步驟；

— 在適當的生產階段監控生物負荷，必要時監控內毒素水平；

— ICH指南Q5A生物技術產品質量：源自人類或動物細胞系的生物技術產品的病毒安全性評估中所述的病毒安全問題。

18.16 應當證明已去除培養基組分、宿主細胞蛋白質、其它工藝相關雜質、產品相關雜質和污染物。（如適用）

18.2 細胞庫的維護和記錄保存

18.20 只有被授權人員方可進入細胞庫。

18.21 細胞庫應當在適當條件下保存，保持其活性和防止污染。

18.22 應當保存細胞庫的細胞領用記錄、貯存條件記錄。

18.23 細胞庫應當視情況進行周期性監控，確定其可使用。

18.24 有關細胞庫的詳細內容參見 ICH指南Q5D生物技術產品的質量：用于生物技術產品/生物制品生產的細胞基質的來源和鑒定。

18.3 細胞培養/發酵

18.30 在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體，應當采用密閉或限制系統。初始容器接種、轉種或加料（培養基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應當有控制措施和程序，最大限度降低污染的風險。

18.31 當微生物污染對原料藥質量有影響時，敞口容器的操作應當在生物安全柜中或其他適當的控制環境下進行。

18.32 操作人員應當穿著適宜的工作服，并在處理培養物時采取特殊的防護措施。

18.33 應當對關鍵操作參數（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進行監控，保證與規定的工藝一致。應當對菌體生長、活力（對多數細胞培養工藝而言）進行監控，視情形還應當對產率進行監控。各類工藝的關鍵參數有所不同，對于傳統發酵工藝，某些參數（如細胞活力）可能無需監控。

18.34 細胞培養設備使用后應當清潔和滅菌。發酵設備應當視情形清潔、消毒或滅菌。

18.35 必要時，培養基使用前應當滅菌，保障原料藥的質量。

18.36 應當制定監測各工序微生物污染、所采取措施的操作規程，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染使設備恢復到后續正常生產的條件。應當視情況對發酵過程中發現的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產品質量的影響。處理生產的物料時應考慮該評估結果。

18.37 應當保存污染事件的記錄。

18.38 共用（多產品）設備更換品種生產時，清潔后除常規檢測外，應當視情況進行必要的額外檢測，將交叉污染的風險降低到最低程度。

18.4 收獲、分離和純化

18.40 收獲步驟無論是通過去除細胞或細胞碎片的方式還是通過在細胞破碎后收集細胞組分的方式，均應當在設計合理的設備和區域中進行，將污染風險降低到最低程度。

18.41 收獲和純化的操作規程中，應當詳細規定去除或滅活生產用微生物、細胞碎片和培養基組分（同時盡可能確保減少降解、污染和對質量的影響）的操作，確保中間體或原料藥具有持續穩定的質量。

18.42 設備使用后應當適當清潔，必要時清毒。如不影響中間體或原料藥質量，可多批連續生產后清潔。

18.43 純化過程使用開放系統的，應當在能夠保證產品質量的環境中進行。

18.44 如果設備用于多品種生產，必要時應當采取更多的控制措施，例如采用專用層析樹脂或進行更多的檢測。

18.5  病毒去除/滅活步驟

18.50 有關詳細內容參見ICH Q5A生物技術產品質量：源自人類或動物細胞系的生物技術產品的病毒安全性評價。

18.50 病毒去除和病毒滅活步驟在某些工藝中屬于關鍵步驟，應當在驗證的參數范圍內進行。

18.51 應當采取必要的措施，防止病毒去除和滅活前后步驟中可能的病毒污染。敞口操作區應當與其它操作區分開，并設獨立的空氣凈化系統。

18.52 同一設備通常不得用于不同的純化操作。如果使用同一設備，重新使用前應當采取適當的清潔和消毒措施，采取適宜的措施防止病毒從之前的步驟帶入（通過設備或環境）。

19 臨床試驗用原料藥

19.1 通則

19.10 本指南前述章節中的控制條款并不完全適用于研發階段供研究用的新原料藥的生產。本節提供針對此種情況的特定指南。

19.11 臨床試驗用原料藥的生產控制應與含有該原料藥的制劑的研發階段相一致。工藝和檢驗程序應當靈活，使其可在隨著工藝知識的積累及藥品臨床測試從臨床前階段進展到臨床階段之后進行變化。。一旦藥品開發進展到臨床試驗藥品用原料藥的生產階段，生產商應確保原料藥在合適的設施中， 采用能保證原料藥質量的適當的生產和控制程序生產。

19.2 質量

19.20 應當將 GMP理念應用于臨床試驗用原料藥的生產，并建立適宜的各批次原料藥的批準機制。

19.21 應當建立獨立于生產部門的質量管理部門以執行每一批臨床試驗用原料藥的批準或拒絕放行。

19.22 某些通常由質量管理部門執行的檢測工作可由其它部門完成。

19.23 質量措施應當包括一套原料、包裝材料、中間體和原料藥的檢測系統。

19.24 應當對出現的工藝和質量問題進行評估。

19.25 臨床試驗用原料藥的標簽應當進行適當控制，標簽上應當標明物料僅供研究使用。

19.3 設備和設施

19.30 臨床研究的所有階段中，包括使用小規模的設施或實驗室來生產臨床試驗用原料藥，應當有相關的規程以確保設備的校準、清潔并適用于其預定用途。

19.31 設施的使用程序應當確保物料的操作能夠以將污染和交叉污染風險降至最低的方式進行。

19.4 原料的控制

19.40 應當通過檢測對臨床試驗用的原料藥生產所需的原料進行評估，或憑供應商的檢驗報告接收并進行鑒別試驗。對于危險物料，有供應商的檢驗報告即可。

19.41 某些情況下，原料的適用性可在使用前通過小規模的反應（即，使用試驗） 來決定，而不僅僅依據分析測試。

19.5 生產

19.50 臨床試驗用的原料藥的生產應當以實驗記錄本、批記錄或其它合適的方法加以記錄，這些記錄應當包括所用生產物料、設備、工藝和科學觀察。

19.51 與商業生產相比，預期產量可能變化更大且更不確定，因而不必對產量變化進行相關調查。

19.6 驗證

19.60 臨床試驗用原料藥的生產通常不適合做工藝驗證，因為原料藥往往只生產一批，或由于原料藥開發階段的工藝變更，使得批次間重現困難或不精確。可采用控制、校準和必要的設備確認等聯合手段來保證開發階段的原料藥質量。

19.61 當所生產的批次供商業化用途時，即便以中試或小試規模生產，均應按照第12章的要求進行工藝驗證。

19.7 變更

19.70 隨著知識的積累和生產規模的擴大，開發過程會有變更。生產、質量標準或檢驗規程的任何變更均應當充分記錄。

19.8 實驗室控制

19.80 雖然用于評估某一批臨床試驗用原料藥的分析方法可能尚未驗證，但所用分析方法應科學合理。

19.81 應當建立一套針對所有批次的留樣系統。該系統應當能確保在一項申請被批準、終止或中斷之后，將足夠量的每個留樣保存一段適當的時間。

19.82 第11.6節中關于有效期和復驗期的規定適用于現有的臨床試驗用原料藥。對于新的原料藥，第11.6節的規定通常并不適用于臨床試驗的早期階段。

19.9 文件

19.90 應當建立一套系統確保臨床試驗用原料藥的開發和生產過程中所獲得的信息資料均有記錄，并可隨時查閱。

19.91 臨床試驗用原料藥放行所用分析方法的開發和實施應當有適當的記錄。

19.92 應當采用一套保存生產和控制相關記錄和文件的系統。該系統應當確保申請批準、終止或中斷后，相關記錄和文件能夠得以保存一段適當的時間。

20.術語

可接受標準

檢測結果的可接受的數值限度、范圍或其它合適的測定結果。

原料藥（API）

任何作為活性成分且用于醫藥產品生產的物質或混合物質。該類物質旨在預防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發揮藥理作用或其它直接效用，或者影響人體的結構和機能。

原料藥的起始物料

原料藥生產所用的、且以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中的原料、中間體或原料藥。原料藥的起始物料可以是市售商品，也可以通過合同或商業協議從一個或多個供應商處購得，或者企業自行生產。原料藥的起始物料一般有其特定的化學性質和結構。

批（批次）

經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的物料。在連續生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。

批號（批次號）

用于識別一個批次的具有唯一性的數字、字母和/或符號的組合，用以確認生產和銷售的歷史。

生物負荷

可能存在于原料、原料藥的起始物料、中間體或原料藥中的微生物的水平和種類（如致病或非致病的微生物）。生物負荷不應當視為污染，除非其水平超標，或檢測到規定的致病微生物。

校準

在適當的量程范圍內，將某一特定儀器或裝置產生的結果與參比或可溯源標準器的對應結果進行比較，以證明該儀器或裝置產生的結果在規定的限度范圍內的過程。

計算機系統

由一系列硬件和軟件設計和組裝而成，用于執行某種特定功能或某一組功能。

計算機化系統

某計算機系統集成的流程或操作。

污染

在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。

受托生產商

受原生產商委托進行某些階段生產的生產商。

關鍵的

用來描述為確保原料藥符合其標準而必須控制在預定標準范圍內的工藝步驟、工藝條件、測試要求或其他有關參數或項目。

交叉污染

不同物料或產品之間發生的相互污染。

偏差

與已批準的指令或既定標準的偏離。

醫藥產品

已完成最終包裝用于銷售的醫用制劑產品（參見Q1A）

原料藥（DS）

參見原料藥（API）

有效期

標注于容器/標簽上的日期，用以表明在規定的貯存條件下，原料藥仍可符合質量標準的保存期限，超過后則不應當使用。

雜質

存在于中間體或原料藥中的任何非所需的成分。

雜質檔案

對原料藥中已知和未知雜質的描述。

中間過程控制（或過程控制）

生產過程中為監測、必要時調節工藝和/或保證中間體或原料藥符合質量標準而進行的檢查。

中間體

原料藥工藝步驟中產生的、須經進一步分子變化或精制方可成為原料藥的物料。中間體可以分離也可以不分離（注：本指南只涉及生產企業定義為原料藥生產起點以后生產的中間體。）

批次

參見批。

批次號

參見批號。

生產

原料藥的物料接收、生產過程、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質量控制、放行、貯存、發運在內的所有操作及相關控制。

物料

用以表示原料（起始物料，試劑、溶劑）、工藝助劑、中間體、原料藥、標簽和包裝材料的總稱。

母液

結晶或分離后剩下的殘留液。母液可能含有未反應的物料、中間體、原料藥和/或雜質。母液可用于進一步加工。

包裝材料

在貯存和運輸過程中用以保護中間體或原料藥的任何物料。

程序

用來描述與中間體或原料藥生產相關而需直接或間接執行的操作、注意事項或措施的文件，本文件中也稱作規程。

工藝助劑

在中間體或原料藥生產中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料（如助濾劑、活性炭等，但不包括溶劑）。

過程控制

參見“中間過程控制”。

生產過程

原料藥制備過程中，從原料接收、到加工和包裝的所有操作。

確認

用于證明和記錄設備或輔助系統安裝正確，運行正常和實際達到預期結果的活動。確認是驗證的一部分，但單個確認步驟不能視為工藝驗證。

質量保證（QA）

確保原料藥質量符合預定用途、質量系統有效運行的有組織、有計劃的全部活動。

質量控制（QC）

判斷是否符合質量標準的檢查或檢驗活動。

質量管理部門

獨立于生產部門，履行質量保證（QA）和質量控制（QC）職責的部門。企業可根據組織機構的大小和規模，質量管理部門可以分別設立質量保證部門和質量控制部門，也可以由一個人或一個小組組成。

待驗

采用物理手段或其他有效方式將其隔離，等待作出是否放行決定的狀態。

原料

用于中間體或原料藥生產的起始物料、試劑及溶劑的總稱。

標準品/對照品

經一系列充分的分析測試證明具有高純度的可信物質。可由以下方式獲得：

（1）法定來源；（2）單獨合成；（3）高純度的現有生產物料；（4）現有生產物料進一步純化。

工作標準品/工作對照品

經與標準品/對照品比對，符合質量和純度要求的物質，供實驗室日常分析使用。

返工

中間體或原料藥（包括不符合質量標準的）重復既定生產工藝中的步驟，進行重結晶等其它物理、化學處理步驟（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）的過程。經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續操作的，不屬于返工。

復驗期

為確保物料仍適用而需對其重新檢驗的日期。

重新加工

將不符合質量標準的中間體或原料藥采用不同于既定生產工藝的一步或多步工藝進行加工（例如：用不同的溶劑進行重結晶），以使其符合預定的質量標準的過程。

簽名（簽字）

參見“簽字”。

簽字（簽名）

表明由某人執行某一具體活動或審核的記錄。這種記錄可以是姓名縮寫、手寫全名、個人印章或真實安全的電子簽名。

溶劑

中間體或原料藥生產中用作制備溶液或混懸液的無機或有機液體。

質量標準

包括檢測項目、相關檢驗方法編號、可接受標準（數值限度、范圍或其他）的清單。物料只有當符合所建立的標準時才能認為其適用于預定用途。“符合標準”是指物料按所列的檢驗方法進行檢測，結果滿足所列的可接受標準。

驗證

證明任何方法、生產工藝或系統能夠持續符合既定可接受標準的、有文件記錄的一系列活動。

驗證方案

說明如何進行驗證及規定可接受標準的書面計劃。例如，生產工藝的驗證方案應當寫明工藝設備、關鍵工藝參數/操作范圍、產品特性，取樣，應收集的檢測數據，驗證次數和可接受的檢測結果。

預期產量/收率

根據以前的實驗室、中試或生產數據，在某一生產階段預計得到的物料的量或其與理論產量的百分比。

理論產量

不考慮實際生產中的任何損失或差錯，根據實際投入的物料量，在某一生產階段應產出的物料的量。