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2017年10月23日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱CFDA）公布了《中華人民共和國藥品管理法修正案（草案征求意見稿）》，第一點修正，便是在總則之后增加了第五條規(guī)定：“國家實行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質(zhì)量可控承擔法律責任。”

這意味著，從2015年11月便開始在全國十省市試點的藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder, MAH），終于明確釋放出了即將全國推行的信號。

相較于此前藥品上市許可與生產(chǎn)許可捆綁的模式而言，MAH制度的出臺使得上市許可與生產(chǎn)許可分離，無疑被賦予了更多的期望：鼓勵藥物研發(fā)創(chuàng)新、保障藥品供應、遏制低水平重復建設、促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員以及藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)熱情被進一步調(diào)動，而諸多CMO/CDMO企業(yè)則看到了作為受托方所面臨的巨大商業(yè)機會。

而更關(guān)鍵的地方在于，這是一場觸及藥品權(quán)利持有本質(zhì)的變革，MAH制度的出臺將使得藥品核心權(quán)益所屬在法律層面得以進一步明確，緊隨其后而來的，則是未來中國醫(yī)藥生態(tài)環(huán)境下研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各領(lǐng)域企業(yè)生產(chǎn)關(guān)系與市場結(jié)構(gòu)的巨大變化。

從目前來看，藥品上市許可持有人制度的全國推行已是一個必然事件，其對于整個醫(yī)藥行業(yè)的促進作用也毫無疑問。但必須要認識到的是，這絕對不是一個終點，法律法規(guī)的完善、配套措施的跟進、各方職責的分辨，以及MAH制度所涉及的監(jiān)管有效性、藥品安全、風險分擔等社會問題，都尚需要進一步厘清。無論是對于委托企業(yè)還是受托企業(yè)來說，需要補的課都還有太多。

1 打破“賣青苗”的窘境

打破傳統(tǒng)利益藩籬，鼓勵新藥研發(fā)創(chuàng)新。就當下中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生態(tài)環(huán)境而言，這應該是MAH制度出臺最根本的原因。

一方面，傳統(tǒng)制藥企業(yè)各自為戰(zhàn)，產(chǎn)能的冗余、品質(zhì)的落后、品種的重復，成為制約中國制藥企業(yè)往前發(fā)展的重要因素；另一方面，創(chuàng)新藥企研發(fā)成果轉(zhuǎn)換困難，動力不足，創(chuàng)新水平不高，中國想要在制藥領(lǐng)域快速趕超，就必須解決這些問題。

而MAH制度最早正式在官方文件中的出現(xiàn)，還要追溯到2015年8月備受行業(yè)關(guān)注的國發(fā)44號文《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》。44號文明確提出，要開展藥品上市許可持有人制度試點，并對此進行了進一步細化解讀：允許藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員申請注冊新藥，在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時，只進行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗，不再重復進行藥品技術(shù)審評。

這一點，正是將藥品上市許可與生產(chǎn)許可捆綁模式解綁的重要政策基礎(chǔ)，亦是解決提高創(chuàng)新水平、促進激進型并解決產(chǎn)能冗余的基礎(chǔ)。

在此之前，我國對于國產(chǎn)藥品僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準文號，并經(jīng)過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認證之后，方可進行生產(chǎn)。這就使得在實踐中，藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員無法取得藥品批準文號，新藥研發(fā)機構(gòu)獲得新藥證書后，只能將相關(guān)藥品技術(shù)以一定價格轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，業(yè)內(nèi)俗稱“賣青苗”。

而對于藥品研發(fā)機構(gòu)以及科研人員來說，“賣青苗”無疑是一件極不劃算的事情：成果轉(zhuǎn)化率低，回報率小。相對于在前期研發(fā)投入的大量技術(shù)成本，幾百萬元的技術(shù)轉(zhuǎn)讓價格顯得頗為低廉，更遑論“賣青苗”所造成的技術(shù)成果流失等損失。

“不利于鼓勵創(chuàng)新，不利于保障藥品供應，不利于抑制低水平重復建設。”在CFDA發(fā)布的《藥品上市許可持有人制度試點方案》政策解讀中，CFDA連用三個“不利于”，一針見血地道出過去藥品注冊與生產(chǎn)許可捆綁模式的弊端所在。藥品上市許可持有人制度的出現(xiàn)，便是CFDA提出的這種弊端的解決之道。

2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議審議通過《關(guān)于授權(quán)國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，正式授權(quán)國務院在北京、上海、河北、天津等十省市開展MAH制度試點，為期三年，允許藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員取得藥品批準文號，對藥品質(zhì)量承擔相應責任。同時，為MAH制度的試行奠定了法律基礎(chǔ)。

而自MAH制度試行以來，其取得的成績也顯而易見。在2017年6月份于上海召開的“藥品上市許可持有人制度高峰論壇”中，CFDA藥品化妝品注冊管理司副司長楊勝透露了一組數(shù)據(jù)：截至2017年5月31日，根據(jù)試點方案申報受理的注冊申請共有381例。

值得注意的是，在這381例注冊申請中，除了常規(guī)的以生產(chǎn)企業(yè)為主體的申請仍占多數(shù)之外，也已經(jīng)出現(xiàn)了大量以研發(fā)機構(gòu)為主體的申報案例，共計有142例，占比為37%。除此之外，還出現(xiàn)了一例以科研人員為主體的申報案例，這在之前是絕無僅有的。

與此同時，各試點城市也紛紛加快當?shù)豈AH制度的推廣進程，一些成果也已經(jīng)開始顯現(xiàn)出來。從發(fā)布細則的速度來看，毫無疑問是上海最快，“我們不光發(fā)布了實施方案，還同時出臺了辦事指南、相關(guān)政策解讀，時間我記得特別清楚，2017年8月3日，我們整理出文件后領(lǐng)導一批我們就馬上發(fā)布出來了”。上海市食藥監(jiān)局副局長陳堯水此前在“藥品上市許可持有人制度高峰論壇”如此表示。

而山東則在行動上占據(jù)了先機。2016年12月23日，山東省齊魯制藥研發(fā)的抗腫瘤藥吉非替尼及片劑經(jīng)總局批準取得持有人文號，成為國內(nèi)首個藥品上市許可持有人制度試點品種。而隨后，2017年3月27日，浙江醫(yī)藥新昌制藥廠的蘋果酸奈諾沙星原料藥及膠囊劑經(jīng)CFDA批準，成為了全國首個創(chuàng)新藥MAH試點品種。同樣是浙江省，浙江康德藥業(yè)申報的丹龍口服液則成為了國內(nèi)首個中藥新藥上市許可持有人品種。

2 四方皆贏

理論上來說，這是一場四方皆贏的制度嘗試。

首先受益的，自然是此前并不具備藥品生產(chǎn)資格的研發(fā)企業(yè)與科研人員。MAH制度之下，研發(fā)企業(yè)與科研人員可以作為上市許可持有人持有藥品批準文號，再分別委托藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品經(jīng)營企業(yè)進行生產(chǎn)和銷售，從而直接獲得收益，其新藥研發(fā)行為的積極性自然也大幅提高。

除此之外，新建生產(chǎn)線所需要的大量費用得以節(jié)省下來，則是一眾以研發(fā)能力為核心的創(chuàng)新藥企最看重的因素之一。華領(lǐng)醫(yī)藥此前在進行2型糖尿病用藥GKA葡萄糖激酶激活劑HMS5552的二期臨床試驗時，是否要自建生產(chǎn)基地便是最為困擾華領(lǐng)醫(yī)藥CEO陳力的問題，“在沒有完成二期臨床之前，要投2個億去建生產(chǎn)廠是不太可能的，但如果做完二期之后再啟動建廠，那肯定要耽誤兩三年時間。”華領(lǐng)醫(yī)藥并非個例，幾乎所有研發(fā)型企業(yè)都會遇到類似問題，而MAH制度的出現(xiàn)則是柳暗花明又一村：既然有那么多CMO企業(yè)可供選擇，何必選擇自己建廠這一耗時耗力的笨辦法呢？

其次則是藥品生產(chǎn)企業(yè)。盡管看上去與MAH制度關(guān)系不大，但實際上，“即便是在生產(chǎn)企業(yè)中，也有10%左右是委托生產(chǎn)。”楊勝如此表示。而這與當下諸多醫(yī)藥企業(yè)不斷戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型有關(guān)，例如一些傳統(tǒng)的化藥生產(chǎn)企業(yè)計劃向大分子藥、單抗藥進軍，或是傳統(tǒng)的中藥企業(yè)開始做化學藥品，通過委托有生產(chǎn)能力的企業(yè)來生產(chǎn)，就無需再新建生產(chǎn)線，從而減免大量成本。

即便是出于未來生產(chǎn)轉(zhuǎn)移等因素考慮，MAH制度對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說同樣至關(guān)重要，齊魯制藥所申報的全國首個獲批MAH品種吉非替尼便是如此。“吉非替尼為公司持有，由自己生產(chǎn)，但是考慮到該產(chǎn)品未來市場需求有大的增長，可能需要擴產(chǎn)建設新廠區(qū)，需要到不同的地方建廠，擁有持有人文號的話，有利于生產(chǎn)轉(zhuǎn)移。”齊魯制藥藥品研發(fā)負責人在接受E藥經(jīng)理人采訪時表示。

而從國家層面來說，藥品創(chuàng)新的動力被大幅提升，藥品質(zhì)量將有顯著改善，產(chǎn)業(yè)集中度將進一步提高，各方面資源進一步得到優(yōu)化配置，專業(yè)分工日益明顯，重復投資和建設在很大程度上得以避免。

但受益最為直接和明顯的，則還是市場上的CMO/CDMO企業(yè)，即醫(yī)藥合同定制研發(fā)生產(chǎn)。

“MAH制度試點推出之前，我們多數(shù)的業(yè)務與訂單都來自海外，MAH制度的施行對我們發(fā)展國內(nèi)業(yè)務起到了巨大的推動作用。”CDMO企業(yè)凱萊英醫(yī)藥集團首席運營官楊蕊在接受E藥經(jīng)理人采訪時表示。

這絕對是一塊不容小覷的市場。從全球市場來看，醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)外包已經(jīng)是處于持續(xù)快速發(fā)展階段的行業(yè)，據(jù)IMS預測，到2018年全球醫(yī)藥市場總?cè)萘繉⑦_到1.3萬億美元。而根據(jù)Informa預測，到2017年，中國和印度的CMO市場份額占比也將持續(xù)擴大，其中中國的市場份額占比將提升到7.91%，換言之這是一個近千億美元的巨大市場。MAH制度的施行，使得更多的CMO/CDMO企業(yè)一頭扎進這一市場之中，競爭博弈。

MAH制度實施到最終，帶來的終將會是中國醫(yī)藥生態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。可以預見的是，對于研發(fā)型公司，真正有實力的，憑借MAH所帶來的委托生產(chǎn)、委托銷售等利好，自然會發(fā)展壯大，但一部分靠賣批件為生的研發(fā)企業(yè)，卻將會逐漸失去市場；大型生產(chǎn)企業(yè)，要么尋求國內(nèi)代工廠合作，減少建廠成本，要么便成為國外跨國公司的OEM，從而使生產(chǎn)管理與國際接軌；而至于CMO/CDMO公司，同樣恒者恒強，GMP、研發(fā)、管理都能做得好的，將迎來巨大的市場，而管理水平落后的，即便有政策利好刺激，也會毫無疑問地死掉。

3 無限挑戰(zhàn)

值得注意的是，盡管按照官方口徑，MAH制度試點工作開展以來，各試點省市已陸續(xù)出臺實施方案并取得階段性成效，但從CFDA的角度來看，“總體工作進度與實際要求還有差距。”為此，2017年8月21日，CFDA再次發(fā)文《總局關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關(guān)事項的通知》，要求進一步對MAH制度施行的各類問題進行探索。

這并非一個讓人意外的情況。事實是，在MAH制度尚未全面推開的當下，持有人的權(quán)利義務和法律責任、委托生產(chǎn)中的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)銷售全鏈條的責任體系、跨區(qū)域藥品監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)管銜接、職責劃分以及責任落地等等，都是考驗MAH制度中各利益相關(guān)方的種種難題。

“首先是國內(nèi)研發(fā)機構(gòu)的質(zhì)量管理水平和能力有待提升，其次，目前我國上市后藥物警戒管理水平仍處于初級階段，國家對于這類上市許可持有人的監(jiān)管將會是很大挑戰(zhàn)。”同樣以受委托進行工藝研發(fā)、臨床生產(chǎn)和商業(yè)化生產(chǎn)為主業(yè)的合全藥業(yè)副總裁郝玫在接受E藥經(jīng)理人采訪時表示。

更為通俗的理解是，被要求對藥品進行全生命周期質(zhì)量負責的藥品上市許可持有人，能否承擔好這個責任，研發(fā)的人能不能管好生產(chǎn)的人，目前存疑。

其實試點方案對上市許可持有人的責任界定得很清楚。就持有人而言，確保注冊上市藥品風險可控的關(guān)鍵措施是要求其具備藥品質(zhì)量安全責任承擔能力，即提供“藥物臨床試驗風險責任承諾書”以及“藥品質(zhì)量安全責任承諾書”等相關(guān)文件，以擔保協(xié)議或者保險合同的形式，確保其質(zhì)量安全責任承擔能力。

然而，單憑一紙承諾是否就可以完成此任務？國內(nèi)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)專家吳軍曾走訪了大量生產(chǎn)企業(yè)，最后發(fā)現(xiàn)目前存在的一個最嚴峻的問題，是企業(yè)缺乏對技術(shù)的真正理解，還只停留在膚淺的法規(guī)政策理解層面。“有的研發(fā)企業(yè)并不真正了解生產(chǎn)環(huán)節(jié)，比如說同樣都是灌裝機，但受托企業(yè)的灌裝機究竟能不能灌你的產(chǎn)品，很多委托企業(yè)并不真的清楚。”

而除此之外，面臨最大發(fā)展機遇的同時，CMO/CDMO企業(yè)同樣也正面臨著巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。

“MAH制度更加關(guān)注創(chuàng)新，申請者提供的工藝路線不可能簡單復制，對受托企業(yè)的生產(chǎn)工藝要求較高。如果受托企業(yè)僅僅是簡單復制，不對工藝做深入研究，那么放大生產(chǎn)失敗的概率就會比較大。”楊蕊向E藥經(jīng)理人表示，受托企業(yè)如果僅做加工廠是完全不夠的，還必須要進行一系列的技術(shù)研發(fā)、工藝優(yōu)化等，以確保生產(chǎn)的順利進行。以凱萊英為例，2016年其僅用于研發(fā)方面的投入約為7000萬元，占其當年營業(yè)收入的6.39%。

“很多企業(yè)并沒有深入去想。要求看著是在放寬，但我認為是在變相提高。這里面有很多技術(shù)的問題，你想當個包工頭也不是那么容易的。”吳軍笑稱，“比如會涉及到生產(chǎn)工藝的調(diào)整，你如何去適應不同工廠的要求？比如涉及到供應鏈的管理，一旦輔料供應換斷貨了，如何解決更換輔料的問題？再比如如何控制成本問題，要知道企業(yè)做研發(fā)設計時是不計成本的，但受托企業(yè)必須考慮這些問題，要考慮市場的承受能力。”

在解決質(zhì)量把控、工藝審核、程序厘清等問題過程中，有一個角色不容忽視：保險。

在2016年6月發(fā)布的《國務院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》中，關(guān)于保險的要求明確被列入在藥品質(zhì)量安全責任承擔能力相關(guān)文件之中，要求科研人員或藥品研發(fā)機構(gòu)申請成為持有人的，必須承諾在藥品上市銷售前，向其所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協(xié)議，或者與保險機構(gòu)簽訂的保險合同。

一個樂觀的情況是，目前有個別地區(qū)率先推出配套保險措施，如上海采取“專項風險保險基金+保險”的風險救濟制度。由上海張江管委會出資5000萬元委托第三方對企業(yè)購買的保險進行運營管理，明確對注冊在張江高科技園區(qū)核心區(qū)內(nèi)的持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)提供先行風險理賠。此外還有保費補貼，如華領(lǐng)醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、和記黃埔、海和生物等4家研發(fā)企業(yè)作為第一批試點企業(yè)產(chǎn)生保險總費用共計160余萬元，其中符合補貼條件的保險費用共計約140萬元，根據(jù)此前制定的《操作細則》，擬補貼總額約70萬元。

在楊蕊看來，這無疑是十分必要的。“一旦發(fā)生藥損事件，除了基本的社會保障、社會救濟制度的介入，更重要的是有資金賠付。持有人若為藥品生產(chǎn)企業(yè)，可借助企業(yè)資金來化解風險，而對于沒有雄厚資金支撐的中小企業(yè)、研究機構(gòu)和科研人員來說，追責起來是沒有賠付能力的。”

在這一方面，曾轟動一時的“萬絡事件”是一起典型案例。美國默沙東所生產(chǎn)的羅非昔布（商品名：萬絡）此前因嚴重心血管系統(tǒng)不良反應而撤市并遭遇了大量集體訴訟，最終默沙東宣布愿意以48.5億美元建立2個以上的基金用于庭外和解萬絡訴訟案。沈陽藥科大學工商管理學院楊悅教授在剛剛結(jié)束不久的“藥品上市許可持有人制度風險管理”高峰論壇中以此舉例，“默沙東為何支付得起高額賠償？實力是一方面，但同時默沙東購買的商業(yè)性產(chǎn)品責任保險，僅2003年保額就高達6.3億美元。”

“實際上國外在這方面有很多可以借鑒的經(jīng)驗。但就國內(nèi)而言，對于MAH流程中，哪個階段適合什么樣的保險險種，還需要細致劃分，更需要想要投入藥品行業(yè)的保險公司設計探索。”楊蕊補充道。據(jù)了解，目前安達保險、太平洋保險、平安保險等都已陸續(xù)推出了相應的責任險。

參考資料

[1]微信公眾號E藥經(jīng)理人（ID：eyjlr2013），MAH：生態(tài)變革