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阿諾醫藥董事長兼CEO路楊

“我們應該是國內僅有的按照跨國藥企（MNC）標準做Global III期臨床的幾家藥企之一，”接受寫意君采訪時，阿諾醫藥CEO路楊回應說，“這項試驗囊括了歐美、日本、中國等十幾個主流藥品市場的國家，并且于全球同步開展。”

此前的II期臨床，Buparlisib還拿到了同類型方案中的最佳數據。路楊表示，Buparlisib不僅是第一個將頭頸癌二線治療的中位生存期（mOS）拉高到10個月的藥物（行業的最佳數值約為6個月），而且實現40%左右的客觀緩解率（ORR）。

基于這一結果，美國FDA授予其快速審批通道資格（Fast-Track），并同意阿諾醫藥以ORR的期中分析結果提前申報NDA。

上述只是這支潛力股的冰山一角。除了AN2025，阿諾醫藥還有兩款進入臨床的新藥。其中，可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒AN1004（Pelareorep）項目，也獲得FDA的Fast-Track；潛在FIC腫瘤免疫AN0025（EP4拮抗劑）項目，1b期臨床數據已在2019年ESMO上公布。

要知道，如果從股份制改革更名算起，阿諾醫藥才成立四年。這不得不讓公眾對這家杭州創新藥企業產生濃厚的興趣。

臨床管線、自研平臺、全球人才機制

阿諾打造“中國速度”的三個“引擎”

在阿諾醫藥官網的管線介紹頁面，阿諾醫藥只列出了三款臨床階段的產品。通過進展示意圖，訪問者可以看到AN1004和AN2025都已進入三期臨床階段。而要理解支撐阿諾醫藥快速推進項目的立足點，顯然也需在圖片之外挖掘。

阿諾醫藥研發管線

值得注意的是，AN2025的IND獲批時間，多少透露出阿諾醫藥的臨床開發策略優勢。在國家藥品審評中心同意阿諾醫藥提交的III期臨床試驗方案之前，AN2025已經順利獲得美國、加拿大藥監部門的批準。

“阿諾采用的思路，是先在歐洲和美國完成早期的藥效驗證，然后在III期臨床時，引入中國作為其中一個注冊上市地進行開發。”路楊解釋在中美之間臨床速度相差較大的問題時說，“之所以選擇這樣的開發方式，一方面是因為歐美的臨床Leading PI相對來說有更加豐富的一期臨床經驗。其次，我們開發的都是First In Class藥物，現階段，來自于歐美的早期臨床數據，更能被業界所認可。”

不過，阿諾醫藥在開發策略的具體組合上，要顯得更為靈活。從諾華引進AN2025時，這一項目已采用歐美的CDMO機構進行臨床樣品生產。出于產品快速上市的考量，阿諾醫藥并沒有進行CDMO的變更。而AN0025尚在早期臨床，涉及較多的臨床藥品生產，阿諾醫藥便選擇將之放在國內，與藥明康德合作推進。

更為重要的助推引擎，則是阿諾醫藥建立起的腫瘤靶點驗證和篩選平臺。

據阿諾醫藥生命科學部負責人何南海博士介紹，這一PIT-2D（Platform for Immune Therapeutics Discovery and Development）免疫藥物開發平臺，不僅可以用來快速鑒定I/O藥物對免疫細胞的功能，同時也可以有效地評估不同I/O藥物在聯用上的潛力和相應的毒副作用，為免疫藥物的早期開發提供了“一站式”的解決方案。

“通過對一系列已上市的、對免疫系統有著不同功效的藥物在擁有‘全鏈條’I/O免疫反應體系的PIT-2D平臺上的測試和分析，我們開發出了相應算法，來有效地預測I/O藥物的成藥性、聯用性以及后期的可開發性。”何南海進補充說。

“畢業于名校美國加州大學伯克利分校的何博士是非常出色的科學家，當時已經拿到美國多所高校助理教授的Offer。他到阿諾后，主導了很多創新的生物學機制探索，包括搭建了阿諾現在的PIT-2D平臺。”路楊回憶，為了打動這位同學一起創業，他先后數次飛往美國，跟何南海及其家人反復溝通。這種態度也為阿諾醫藥攢聚了一大批優秀的科研人員。

多元、激情、效率，是路楊給這支30多人管理團隊的描述。阿諾醫藥容納了多國人士，他們擁抱創新，同時保持高效。公司內部把“接受科學的風險，厭惡除了科學之外的任何風險”奉為行動準則。為了達成目的，路楊構建了一個開放的科學討論與決策環境：“我們不會注重行政級別的高低，更多是從科學的角度來劃分話語權，只要你的科學是正確的。”

事實證明，這樣的人才協作機制讓阿諾醫藥闊步向前。以License in 衛材的E7046（EP4拮抗劑，現代號為AN0025）為例，通常大公司對引進產品的評估調研需要做幾個月，但在阿諾醫藥，這個周期只花了兩個星期，且并沒有因為求快而降低質量，跳過環節。

腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy）

阿諾醫藥“C藥”戰略：后PD-1時代腫瘤免疫治療的新出口

除了與速度相關聯的“全球新”，阿諾醫藥創立之初便定位通過腫瘤免疫治療，把癌癥作為一種非致命乃至可治愈的疾病進行攻克。可問題是，自2014年2個PD-1抗體藥物相繼獲批上市，抗癌進入免疫治療時代，這一賽道的競爭已頗為激烈。

“因為在腫瘤免疫治療1.0時代，它本身就是一個‘跨代’的革命性技術。換句話說，腫瘤免疫療法處于非常早期，所以但凡在此基礎上做出一點微創新，你都可以獲得很大的成功。”路楊認為，“隨著微創新的紅利消退，失敗風險走高，雖然業界出現部分公司將重心轉到靶向治療領域，但這更多是一個暫時的停滯。”

路楊以智能手機取代功能手機的趨勢打比方，相信免疫治療仍舊是腫瘤治療的主要方向。而拐點的出現，則在于提升免疫治療的有效率。

如果把單獨使用CAR-T/PD-(L)1 抑制劑看作是第一代腫瘤免疫治療，把PD-(L)1 抑制劑聯合化療等其他療法聯用看作是第二代腫瘤免疫治療，二者在實體腫瘤病人中的ORR分別在20%和40% 左右。這明顯不能滿足臨床的需求，想要實現腫瘤免疫療法替代傳統治療手段，前提是達到極高的響應率、極長的生存期，以及極低的不良反應（AE）。

阿諾醫藥的目標正是在此。按照其設想，作為第三代腫瘤免疫治療的雞尾酒療法（Cocktail Therapy），最終可以達到極高的ORR。

阿諾醫藥美國實驗室

從作用方式上區分，當前的腫瘤免疫治療大體有兩條路徑，一是針對免疫檢查點。PD-1、CTLA-4等分子表達于免疫細胞上，能抑制免疫細胞功能，使腫瘤發生逃逸，所以有必要對其干預；二是針對T細胞。借助細胞工程技術，增強和激發機體的抗腫瘤免疫能力，加速清除腫瘤細胞。阿諾醫藥所開發的雞尾酒療法，將這兩種思路結合，并引入其他免疫療法進行聯用，最大效率地治療絕大多數實體瘤。

“市面上還未出現這種治療方案，而這也會成為阿諾的在I/O領域的‘殺手锏’。”路楊透露，阿諾醫藥內部將這一項目稱為“C藥”，當它推向臨床后，有望改變現在的腫瘤治療格局。“我們認為，未來手術將不再成為中早期腫瘤患者的治療選擇，首先使用‘C藥’，80%-90%患者的腫瘤就可以得到控制，后續也能通過長期服用‘C藥’維持長期的生存。”路楊進一步設想。

當寫意君問及，對三四個藥物的聯用，臨床階段會否增加更多的工作，來驗證出一個具備優勢的組合時？路楊指出，理論上確實如此，但由于阿諾醫藥的產品并非同一時間進入臨床，所以當最后一個藥物進行聯用時，之前的AN1004、AN2025、AN0025等可能已經獲批上市。這些基礎，都將為后續的“C藥”開發提供幫助，減少難度。

真正讓路楊在意的是經過“C藥”治療后，仍出現腫瘤逃逸的那極小部分患者。“比如說，5年、10年以后，腫瘤細胞可能把 MHC（主要組織相容性復合體）給甩掉了，T細胞無法識別腫瘤，到時候用什么技術手段去治療腫瘤？這就是下一步需要考慮的問題了。”路楊說，阿諾醫藥在“C藥”戰略之外，已開始對后一種情況進行布局。

深耕藥物開發，合作推進商業化

力爭每年新增1-2個臨床產品

“C藥”戰略并非無源之水，其雛形就來自阿諾醫藥的合作探索。

2019年1月，基于AN0025在臨床前研究中的良好表現，阿諾醫藥與默沙東達成協議，共同開展AN0025聯合PD-1單抗Keytruda用于非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、宮頸癌和尿路上皮細胞癌等五種適應癥的臨床試驗。

阿諾醫藥與默沙東達成戰略合作

“在合作方式上，默沙東免費提供‘K藥’（Keytruda），跟阿諾的EP4拮抗劑AN0025來進行試驗。具體的臨床費用由阿諾來承擔，默沙東擁有這個聯用進入III期臨床之后的優先合作權。”路楊稱，AN0025還會同其他的腫瘤免疫治療藥物開展更多的組合探索，以支持適應癥擴展和市場開發，“最快在今年9月份，阿諾將對外披露一個deal，目前還在另外一個大公司內部的審批流程中。”

此前的公開報道顯示，前列腺素E2（PGE2）和其受體EP4能誘導產生抑制性的腫瘤微環境，對腫瘤的進展起到關鍵作用。EP4拮抗劑通過與前列腺素E2（PGE2）競爭性結合到EP4受體上，可以反轉PGE2的腫瘤免疫抑制作用，增強機體免疫功能。這種機制也為阿諾醫藥的腫瘤免疫治療提供可能。

PGE2參與腫瘤免疫調控機制

路楊還認為，不僅在AN0025項目上，整個腫瘤免疫治療的突破都有賴于學術界、工業界等多方努力。“每年工業界做那么多的臨床實驗，背后都需要我們對科學有非常深入的理解，對未來技術發展的趨勢進行預判。“

“阿諾的成就是來自現有的一些研究結果，從這一點上說，我們是非常擁抱合作的。”路楊繼續說，“就像‘C藥’，也是以往大量的腫瘤免疫治療臨床試驗，讓我們看到腫瘤微環境領域這類方向，進而做出有價值的選擇。”

對于未來的產業化和商業化，阿諾醫藥同樣有自己的考量。讓寫意君感到詫異的是，雖然國內的政策環境利好，有些園區條件也相當優越，阿諾醫藥至今沒有自建生產基地的想法。
“國內有些藥企起步早，MAH制度不夠完善，CDMO行業的競爭還不明朗，這些時代背景因素促成它們有自建工廠的必要。但現在環境不一樣了，外國的頭部MNC其實已在精簡它們的工廠資產，這變成另一個趨勢。”

路楊給阿諾醫藥的定位始終圍繞著全球首創新藥研發，核心是創新，在現有的資源下，盡快把新藥推向市場是第一要務，因此公司要把錢花在刀刃上。

除了進入臨床的三款新藥外，阿諾醫藥目前儲備了多款臨床前在研產品。路楊希望，未來阿諾醫藥每年可以新增1-2個產品進入臨床試驗，通過不同階段的管線組合，形成自身持續擴大的社會與商業價值。

參考資料

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物丨路楊：“C藥”戰略——后PD-1時代腫瘤免疫治療的新出口