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郭子建教授主要從事金屬及其配合物的化學生物學研究。設計構筑了系列金屬離子熒光探針，建立和發展了相關的體內外熒光成像方法，觀察到離子的遷移和富集現象。探索了金屬抗腫瘤藥物反應性能及活性差異，構建了新型鉑類藥物靶向傳輸體系。發展了系列基于銅配合物的人工核酸酶，研究了它們的構效關系及金屬中心間的協同效應、DNA斷裂能力及抗腫瘤活性間的關聯等。

以下對郭子建教授課題組2019年部分研究工作進行介紹，供大家學習交流。

（以通訊作者和0nline時間為主，如有疏漏，歡迎指正)

1. Angew：砷烯：一種潛在的治療劑，通過作用于核蛋白治療急性早幼粒細胞白血病

二維（2D）材料在生物醫學領域得到了廣泛的研究和應用。砷烯因其優異的光電性能而成為一種很有前途的新材料。但是，對生物砷烯相互作用的研究還很缺乏。近日，南京大學郭子建院士、金鐘、趙勁等研究人員，合成了新的二維砷烯納米薄片，發現它對NB4早幼粒細胞白血病(APL)細胞有抑制作用，抑制率為82%，并誘導凋亡，而對正常細胞無毒性。

Zeta電位越高，其尺寸越小，其平面結構越好，對砷材料的毒性起著至關重要的作用。無標記蛋白質組分析表明，砷烯通過下調DNA聚合酶POLE、POLD1、POLD2和POLD3，影響核DNA復制、核苷酸切除修復和嘧啶代謝途徑。質譜分析表明，NB4細胞中的砷烯結合蛋白主要是核苷酸結合蛋白。進一步的細胞熒光研究表明，砷烯的作用主要發生在細胞核內，并破壞了細胞核。小鼠體內毒性試驗也表明了小鼠的生理安全性。

這項工作首次為二維砷烯在生物醫學上的應用提供了新的視角，表明砷烯在APL治療中的應用前景。

 Xiuxiu Wang, Yi Hu, Jianbin Mo, et al. Arsenene: A Potential Therapeutic Agent for Acute Promyelocytic Leukaemia Cells by Acting on Nuclear Proteins. Angew. Chem. Int. Ed., 2019.

DOI: 10.1002/anie.201913675

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201913675

 2. Chem. Sci.：光調控的適配體傳感器用于實時監測活細胞線粒體內ATP的變化

熒光適配體傳感器在用于小分子代謝物的細胞內成像方面具有良好的應用潛力。這類代謝物在不同亞細胞位置上的分布往往不同，其濃度和位置也會隨時間波動，因此對這些代謝物進行時空控制監測的難度也很大。中科院蘇州納米所裴仁軍研究員、伊利諾伊大學香檳分校陸藝教授和南京大學郭子建院士合作報道了一種可被光調控的功能化適配體傳感器，它能夠利用修飾的DQAsomes去靶向線粒體，進而可對活細胞線粒體內的ATP進行時空監測。

由于具有光調控的性能，該適配體傳感器在到達線粒體之前不會被激活，而在光的照射下則會激活其傳感性能。研究表明，該傳感器的檢測限為3.7 mM，并具有高選擇性，可以檢測由Ca2+或寡霉素誘導產生的線粒體內ATP濃度變化。

 Shanni Hong, Zijian Guo, Renjun Pei, Yi Lu. et al. A photo-regulated aptamer sensor for spatiotemporally controlled monitoring of ATP in the mitochondria of living cells. Chemical Science. 2019

DOI:10.1039/C9SC04773E

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/c9sc04773e#!divAbstract

 3. JACS：光學/PA雙模探針，用于小鼠受激H2S上調的比率型成像

作為第三種氣體信號分子，H2S參與血管擴張、血管生成、抗氧化、抗感染和中樞神經系統調節，因此，活體模型中H2S的實時追蹤對于研究信號小分子在生物學中的作用機制具有重要意義。在活體小鼠中追蹤H2S信號需要具有精細的組織成像深度、低組織散射/自發熒光和探針濃度干擾的響應性成像。利用熒光和光聲(PA)成像的互補優勢，可以將光學/PA雙模態成像用于體內/體外H2S成像。

在此，南京大學郭子建院士、上海師范大學楊仕平等人利用酮-烯醇過渡傳感機制，首次制備了間-苯甲酰氧基三羧甲川菁(HS-CyBz)，并將其作為H2S的比率型光學/PA雙模探針。

通過近紅外吸收/發射，HS-CyBz可實現小鼠皮下H2S的光學/PA雙模態成像，且兩種模式的比率型成像均有利于減輕來自組織自身熒光和探針濃度偏差的干擾。尾靜脈注射該探針會導致探針在小鼠肝臟中蓄積，通過比率型光學/PA成像已驗證了由S-腺苷-L-甲硫氨酸觸發的內源性H2S上調，表明此比率型雙模態成像是追蹤活體小鼠和組織中信號小分子上調的有效途徑，通過此技術有望實現信號小分子生物學的生物學研究的進一步深入。

Zhongyan Chen, Xueling Mu, Zhong Han, et al. An Optical/Photoacoustic Dual-Modality Probe: Ratiometric in/ex Vivo Imaging for Stimulated H2S Upregulation in Mice. J. Am. Chem. Soc., 2019.

https://doi.org/10.1021/jacs.9b09181

 4. Chem. Sci.：線粒體靶向鉑配合物通過多途徑參與能量代謝抑制肺癌

線粒體是抗癌藥物的潛在治療靶點。南京大學郭子建、王曉勇等人研究了一系列線粒體靶向的單功能鉑配合物，[Pt(ortho-PPh3CH2Py)(NH3)2Cl](NO3)2 (OPT)，[Pt(meta-PPh3CH2Py)(NH3)2Cl](NO3)2 (MPT)，和[Pt(para-PPh3CH2Py)(NH3)2Cl](NO3)2 (PPT)  (PPh3=三苯基膦，Py=吡啶）。在體內外和分子水平上對其抗腫瘤活性和作用機制進行了研究。

OPT對A549肺癌細胞的殺傷效果優于順鉑，且對裸鼠非小細胞肺癌的生長有較強的抑制作用。這些配合物與DNA的結合能力大小順序為PPT>OPT>MPT。細胞攝取和分布研究表明，OPT主要在線粒體中積累，而MPT和PPT在細胞核中的積累比在線粒體中更為優先。

結果表明，OPT可引起線粒體膜和超微結構的顯著改變，導致線粒體功能障礙較順鉑更為嚴重。OPT誘導A549細胞凋亡的作用與順鉑相似，但OPT誘導的A549細胞線粒體細胞色素c釋放較順鉑明顯。這些化合物的抗腫瘤機制與破壞線粒體氧化磷酸化和糖酵解有關。結果表明，除了DNA結合外，生物能量途徑在線粒體靶向單功能鉑配合物的抗腫瘤活性中也起著至關重要的作用。

Zhenzhu Zhu, Zenghui Wang, Changli Zhang, et al. Mitochondrion-targeted platinum complexes suppressing lung cancer through multiple pathways involving energy metabolism, Chem. Sci., 2019.

DOI: 10.1039/c8sc04871a

https://doi.org/10.1039/C8SC04871A

 5. Angew：光激活單功能PtII配合物Pt-BDPA溶酶體逃逸進入細胞核

南京大學郭子建、何衛江，南京師范大學劉紅科等人用BODIPY生色團制備了光敏性單功能鉑配合物Pt-BDPA。除了與DNA的結合能力外，該配合物還在約578 nm處有發射，單線態氧量子產率為0.133。

共聚焦成像顯示，這種配合物在黑暗中通過內吞作用被隔離在溶酶體中，阻止其進入細胞核。由于其光誘導ROS的產生能力，該配合物在光照射下經歷溶酶體逃逸進入細胞核。光誘導的ROS還引起細胞內GSH的下降，有利于Pt-BDPA的穩定性，并有助于其核DNA的可及性。該配合物在光照射下對所有受試腫瘤細胞株均有明顯的細胞毒作用，IC50值約為3~6 mm，明顯低于單純暗培養(IC50>50 mm)。這些結果與光激活這種光敏性鉑配合物酶體逃逸進入細胞核相一致。

Xuling Xue, Chenggen Qian, Hongbao Fang, et al. Photoactivated Lysosomal Escape of a Monofunctional PtIIComplex Pt-BDPA for Nucleus Access, Angew. Chem. Int. Ed., 2019.

https://doi.org/10.1002/anie.201906203

 6. Angew：線粒體靶向鉑(II) 配合物通過雙重代謝抑制抑制癌細胞

癌細胞通常使代謝表型適應化學療法。針對這種靈活性的一種防御策略是調節與癌癥生物能量學相關的信號通路。有鑒于此，南京大學郭子建、王曉勇等人設計了一種三苯基膦修飾的三聯吡啶鉑(II)配合物(TTP)，用于抑制腫瘤細胞的硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和多種代謝。

TTP以不依賴于caspase-3的方式對順鉑不敏感的人卵巢癌細胞具有增強的細胞毒性，并對線粒體TrxR具有優先抑制作用。線粒體形態和功能嚴重受損，線粒體和細胞內活性氧水平降低。因此，TTP對線粒體和糖酵解生物能都有很強的抑制作用，從而誘導癌細胞進入低代謝狀態。

Kun Wang, Chengcheng Zhu, Yafeng He, Restraining Cancer Cells by Dual Metabolic Inhibition with a Mitochondrion-Targeted Platinum(II) Complex, Angew. Chem. Int. Ed., 2019.

https://doi.org/10.1002/anie.201900387

 7. Chem. Rev.：刺激響應治療性金屬藥物

鉑基抗癌藥物的成功推動了幾十年來新型金屬基藥物的開發，然而諸如耐藥性和全身毒性等問題阻礙了其臨床應用和療效。一些金屬配合物的刺激響應性為設計位點特異性前藥提供了良好的機會，以最大限度地提高治療效果，并最小化金屬藥物的副作用。

南京大學郭子建、王曉勇等人綜述了近二十年來出現的治療性刺激響應金屬藥物，包括氧化還原、pH、酶、光、溫度等刺激。根據刺激物的性質將其分為三大類，即內刺激響應性金屬藥物、外刺激響應性金屬藥物和雙刺激響應性金屬藥物。從結構、反應機理和潛在的醫學應用方面討論了每種類型的代表性例子。最后，初步提出了該領域未來的機遇和挑戰。在介紹各種金屬配合物的基礎上，重點介紹了鉑和釕配合物。

Xiaohui Wang, Xiaoyong Wang, Suxing Jin,et al. Stimuli-Responsive Therapeutic Metallodrugs, Chem. Rev., 2019.

https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00209

 8. Inorg. Chem.：雙DNA損傷法增強單功能鉑配合物的細胞毒性

除了核DNA(nDNA)外，線粒體DNA(mtDNA)也是抗癌藥物的一個有吸引力的細胞靶點。有鑒于此，南京大學郭子建、王曉勇等人設計了含DNA插層部分NP的陽離子鉑(II)配合物順式[Pt(NP)(NH3)2Cl]NO3(PtNP，NP=N-(2-乙基吡啶)-1，8-萘酰亞胺)。用單晶X射線晶體學、核磁共振和高分辨質譜對PtNP的結構進行了全面表征。

PtNP在體外和體內的抗癌活性均優于順鉑，且全身毒性低。PtNP與CT-DNA的相互作用表明，PtNP可以通過共價和非共價雙結合方式與DNA有效結合。PtNP除了對nDNA造成明顯的損傷和對DNA損傷修復的顯著抑制外，還分布在線粒體中，誘導mtDNA損傷，影響線粒體編碼基因的下游轉錄水平。另外，PtNP通過降低線粒體膜電位，促進活性氧的產生，干擾了線粒體的生理過程。

機制研究表明，PtNP通過上調Bax和Puma，下調Bcl-2蛋白，導致細胞色素c釋放，激活caspase-3和caspase-9，通過線粒體途徑誘導細胞凋亡。作為一種雙重DNA損傷劑，PtNP可以通過同時損傷細胞核和線粒體DNA來提高抗癌活性，從而為萘酰亞胺單功能鉑(II)配合物提供了一種新的抗癌作用機制。

Yan Guo, Yafeng He, Shengde Wu, et al. Enhancing Cytotoxicity of a Monofunctional Platinum Complex via a Dual-DNA-Damage Approach, Inorg. Chem., 2019.

https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.9b02033

 9. Journal of Inorganic Biochemistry：以細胞核、線粒體和環氧合酶-2為多靶點的抗癌銅配合物

銅配合物具有多方面的生物學特性和較高的生物相容性，是一種很有希望的抗癌藥物。炎癥環境在腫瘤進展中起重要作用，并影響機體對化療藥物的反應。有鑒于此，南京大學郭子建、王曉勇等人合成了以鄰菲羅啉衍生物N-(1，10-菲羅啉-5-基)壬酰胺(L)和兩個阿司匹林陰離子(A)為配體的銅(II)配合物。

CULA可有效誘導SKOV-3細胞線粒體功能障礙，促進其早期凋亡，并抑制內毒素刺激的RAW-264.7細胞中參與炎癥反應的關鍵酶-環氧合酶-2的表達。相比之下，不含阿司匹林配體的模擬配合物CuL對細胞氧化還原穩態和細胞周期進程具有相似的影響，但由于其對線粒體功能的影響較小，細胞毒活性相對較低，更重要的是，它對環氧合酶-2沒有抑制作用。

結果表明，CULA通過DNA損傷和線粒體功能障礙兩條途徑抑制腫瘤細胞生長。阿司匹林的引入不僅提高了抗腫瘤的療效，而且降低了炎癥威脅。兼具抗腫瘤和抗炎活性的銅配合物有可能成為一種新型的多功能金屬配合物，并有望被開發成新型的金屬藥物。

Xiangchao Shia, Hongbao Fanga, Yan Guo, et al. Anticancer copper complex with nucleus, mitochondrion and cyclooxygenase-2 as multiple targets, Journal of Inorganic Biochemistry, 2019.

https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2018.10.003

 10. Dalton Trans.：一種通過破壞血管和抑制轉移來抗擊乳腺癌的鉑(IV)前藥

南京大學郭子建、王曉勇等人報道了一種有效的PtIV前藥PDMA，它具有顯著的克服三陰性乳腺癌(TNBC)耐藥性的能力。

PDMA能夠通過破壞腫瘤血管來抑制腫瘤轉移。軸向血管干擾劑(VDA)配體DMA增加了PDMA的親脂性，改善了PDMA的細胞蓄積。與順鉑（CDDP）相比，細胞內高度的DNA損傷導致對CDDP耐藥的MDA-MB-231癌細胞具有顯著的細胞毒性。更明顯的是，PDMA通過破壞腫瘤血管而顯示出良好的抗血管生成特性，可以切斷氧和營養物質的供應，從而在原位殺死腫瘤細胞，防止腫瘤轉移。值得注意的是，PDMA對動物的毒性比CDDP小。

總之，本研究提供了一種創新的PtIV前藥，通過阻斷腫瘤血管來對抗CDDP耐藥和抑制腫瘤轉移，從而顯示了抑制轉移性TNBC的可能性。

Yan Guo, Shuren Zhang, Hao Yuan, et al. A platinum(IV) prodrug to defeat breast cancer through disrupting vasculature and inhibiting metastasis, Dalton Trans., 2019.

DOI: 10.1039/c9dt00335e

https://doi.org/10.1039/C9DT00335E

郭子建院士簡介

郭子建，南京大學化學化工學院教授、博士生導師、中國科學院院士。1989-1994年在意大利帕多瓦大學學習并獲得博士學位，先后在英國倫敦大學、加拿大不列顛哥倫比亞大學、英國愛丁堡大學從事研究工作，研究方向為抗腫瘤金屬配合物的作用機理研究。1999年起擔任南京大學教授、博士生導師。從教近20年，獲得國家自然科學基金委杰出青年基金資助，先后獲得教育部長江學者獎勵計劃特聘教授、享受國務院特殊津貼專家、中國科學院化學部院士榮譽稱號。曾獲意大利化學會Sacconi獎章、教育部自然科學一等獎等。

參考資料

【1】微信公眾號“奇物論”（ID：Marvelist），南京大學郭子建院士課題組2019年研究成果集錦