欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

歡迎來到化學加！萃聚英才，共享化學！化學加，加您更精彩！客服熱線：400-8383-509
  1. 首頁
  2. 資訊

強強聯(lián)手：復雜活性螺環(huán)甾醇的首例全合成

來源：化學加編輯部      2020-07-20
導讀：近日，南方科技大學李闖創(chuàng)教授團隊與暨南大學葉文才教授團隊等合作，以獨特的Pauson–Khand反應為關鍵策略，完成了復雜活性甾體Bufospirostenin A的首次不對稱全合成，相關成果以“Asymmetric Total Synthesis of Bufospirostenin A”為題，發(fā)表在國際知名期刊《Journal of the American Chemical Society》（簡稱JACS）上。

image.png

▲圖1. Bufospirostenin A（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）


甾體天然產物在有機合成化學和藥物發(fā)現(xiàn)中扮演了非常重要的角色。例如最早發(fā)現(xiàn)的甾體類天然產物—膽固醇，其參與人體內的多種物質代謝和內分泌調節(jié)，對于維持人體正常生理功能十分重要。近些年來，甾體化合物的合成被國內外許多合成化學家廣泛報道。甾體Bufospirostenin A (圖2) 是由暨南大學葉文才教授團隊在2017年從中華大蟾蜍中分離得到。中華大蟾蜍是重要的中藥資源，在國內被作為重要的抗癌藥物。盡管Bufospirostenin A具有一定的抑制Na+/K+ ATPase，但分離量只有1.9 mg，限制了進一步的生物活性研究。因此，對Bufospirostenin A進行全合成研究，具有重要的科學意義與現(xiàn)實意義。Bufospirostenin A的結構特征在于：包含復雜[5-7-6-5-5-6]六環(huán)骨架（包括1個獨特的螺環(huán)）、11個手性中心（包括10個連續(xù)的手性中心）。值得一提的是，該分子是迄今為止從動物中分離得到的唯一具有螺環(huán)結構的甾醇。因此，Bufospirostenin A具有很大的合成挑戰(zhàn)性。此外，不僅Bufospirostenin A具有[5-7-6-5]四環(huán)骨架，該骨架也存在于其他天然產物中(如天然產物2-5，圖2)，該類骨架的合成研究非常罕見，而且尚無相關天然產物全合成的報道。


image.png

▲ 圖2. Bufospirostenin A的結構特點以及具有[5-7-6-5]骨架的代表性天然產物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）



Bufospirostenin A的逆合成分析 (圖3)
作者希望通過內酯7與鋰試劑6發(fā)生1,2-加成反應得到1，而7可以由具有[5-7-6-5]四環(huán)骨架的8通過一系列官能團轉化 (FGI) 得到。中間體8則由烷氧基聯(lián)烯-炔9發(fā)生Pauson–Khand反應制備。最后，作者利用易得的Hajos-Parrish ketone 衍生物10、碘代物11、鋰試劑12通過烷基化以及1,2-加成反應合成9。


image.png

▲圖3. Bufospirostenin A的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）


Bufospirostenin A的不對稱全合成 (圖4-5)

首先（圖4），參考已知文獻，作者利用10與碘代物9在NaH/DMSO條件下發(fā)生烷基化反應，隨后在NiCl2·6H2O/MeOH體系下發(fā)生立體選擇性1,4-還原反應得到13 (總收率40％，8 g規(guī)模)。13在CeCl3·7H2O/MeCN存在下脫除縮醛保護，而后發(fā)生Seyferth–Gilbert增碳反應制備15 (總收率56％，12 g規(guī)模)。15與12a發(fā)生1,2-加成反應制備9 (9a:9b =1:2)。

接著，作者利用9探索了一系列的Pauson–Khand反應條件，最終在以[RhCl(CO)2]2為催化劑發(fā)生分之內烷氧基聯(lián)烯-炔Pauson–Khand反應得到含[5-7-6-5]四環(huán)骨架的8 (8a、8b的絕對構型通過單晶X-射線衍射分析證實) (2步產率85％，1.4 g規(guī)模)。8經(jīng)過長期探索，在BF3·Et2O/DCM條件下區(qū)域選擇性消除得到16 (產率81％，1.6 g規(guī)模)。隨后，16經(jīng)過Pd/C、H2區(qū)域和立體選擇性還原C1-C10、C9-C11的雙鍵及DIBAL立體選擇性還原C3位羰基，一鍋法制備17 (產率65％，1.0 g規(guī)模)。17經(jīng)過MOM保護及Mukaiyama hydration一鍋法制備18。隨后Pd/C、H2脫除Bn保護基，及PDC氧化一鍋法得到19 (2步產率60％)，絕對構型通過單晶X-射線衍射分析證實

接著（圖5），作者直接利用MeLi或MeMgBr進攻19的C10位羰基，未得到手性正確的產物。隨后采用Peterson olefination 反應策略制備20 (產率86％，1.4 g規(guī)模)。20經(jīng)過DMP氧化、TMS保護、Mukaiyama hydration一鍋法制備21 (產率56％)，絕對構型通過單晶X-射線衍射分析證實。接著，21經(jīng)過MOM保護得到22 (產率93％)。

隨后，作者通過經(jīng)典化學反應如Horner-Wadsworth-Emmons olefination、甲基化、硼氫化氧化、DMP氧化、Pinnick氧化、酯化反應制備24 (4步產率34.5％)。接下來，24通過NaBH4還原及TBAF脫除TMS保護基一鍋法制備內酯25 (產率65％)。最后，25在SOCl2/Pyr.條件下消除叔醇羥基，隨后與26發(fā)生1,2-加成反應，最后加入HCl兩步得到Bufospirostenin A (1) (2步產率30％)。

在完成Bufospirostenin A的全合成后，李闖創(chuàng)團隊與暨南大學葉文才團隊等繼續(xù)合作，進一步開展對其生物活性的研究。研究表明，Bufospirostenin A分子在轉基因斑馬魚體內的炎癥部位能顯著的降低中性粒細胞數(shù)（2.5–10 μM）。這表明Bufospirostenin A具有良好的抗炎活性，因此Bufospirostenin A具有成為抗炎新藥先導化合物的潛力。

4.png

▲圖4. 關鍵中間體19的不對稱合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

5.png

▲圖5. Bufospirostenin A的不對稱全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：李闖創(chuàng)教授團隊與葉文才教授團隊等合作，從已知化合物出發(fā)，通過20步，完成了復雜甾體Bufospirostenin A的首次不對稱全合成。其工作亮點在于：通過分之內Pauson–Khand反應高效快速構建[5-7-6-5]四環(huán)骨架，該骨架類型同樣存在其他天然產物中；這也是烷氧基聯(lián)烯-炔參與的Pauson–Khand反應首次應用于天然產物全合成；立體選擇性的構建了11個手性中心，包括10個連續(xù)的手性中心。該項研究使用的合成方法還可以擴展到其他具有[5-7-6-5]核心骨架天然產物的不對稱合成，為進一步的生物學研究打下了堅實的基礎，也為后繼開展創(chuàng)新藥物的進一步藥物化學研究奠定了基礎。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c05479

聲明：化學加刊發(fā)或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請作者持權屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn