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自然界中天然拓撲蛋白質所特有的功能優勢不斷激勵著研究者們去開發各類人工拓撲蛋白質并探索其應用價值。近年來，通過合理設計和工程改造拓展蛋白質拓撲結構的多樣性，探究拓撲結構和功能的關系及其在酶催化和生物醫藥等領域的應用，已經成為蛋白質工程的一個新方向。天然套索肽/套索蛋白質所具有的獨特套索構型賦予了它們廣泛的生物活性和優異的穩定性，但是由于難以控制蛋白質的分子內鏈纏結以及協同的位點特異性偶聯，套索蛋白質的人工設計和合成仍然是一個較大的難題。

近日，北京大學張文彬課題組基于組裝-反應協同的策略，通過合理的基因設計成功實現了套索蛋白質的生物合成。該策略將p53dim結構域的分子間二聚轉變為分子內二聚來導向分子內鏈纏結的形成，結合諜標簽-諜捕手反應對介導的定點環化，即可在胞內高效地合成套索蛋白質。實驗表明這是一種簡單高效的套索蛋白質模塊化合成策略。通過基因編碼，可在不影響套索結構形成的前提下，對其骨架結構進行修飾，包括改變環區的大小、插入反應性序列、在套索蛋白質的C-端插入折疊蛋白質等。同時，套索蛋白質可作為反應前體，利用可控的鍵斷裂和鏈連接反應，通過拓撲轉換構建蛋白質輪烷和異質索烴，進一步拓展了蛋白質拓撲結構的多樣性。另外，p53dim結構域折疊-解折疊的特性賦予了套索蛋白質獨特的動態特性，使其可在“穿環”的套索結構和“出環”的支化環狀結構之間相互轉化；而與之相應的蛋白質準輪烷結構則可以作為前體構建蛋白質滑環水凝膠。相比于由套索蛋白質構建的“固定環”水凝膠，滑環水凝膠表現出完全不同的應力響應行為以及顯著提高的溶脹比。由于兩種網絡組成相同而拓撲結構迥異，它們的性質不同體現了拓撲的結構效應。總的說來，該工作通過控制分子內的鏈纏結實現了套索蛋白質和蛋白質異質索烴的模塊化合成，為拓撲蛋白質的構建提供了新的思路，豐富了現有的拓撲蛋白質庫，同時也為構建相應的蛋白質基拓撲材料打下堅實的基礎。

圖1. 通過分子內纏結介導套索蛋白質的生物合成，并以其為前體利用拓撲結構轉換構建蛋白質輪烷、異質索烴和蛋白質基滑環水凝膠

該研究近期在線發表于Angew. Chem. Int. Ed.，北京大學化學與分子工程學院博士生劉雅杰為該論文的第一作者。北京大學化學與分子工程學院張文彬教授和韓國浦項科技大學Jongcheol Seo教授為共同通訊作者。東華大學先進低維材料中心劉庚鑫研究員在蛋白質水凝膠的流變學研究上提供了重要幫助。該工作得到國家自然科學基金、北京分子科學國家研究中心創新項目和北京大學臨床醫學+X青年專項項目的支持。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202006727