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 全速推進新冠滅活疫苗研發——新冠疫苗臨床試驗應急審批紀實（上）

全球新冠肺炎疫情蔓延下，疫苗研發對疫情防控至關重要，更是人類戰勝疫情的關鍵。

這是一場與病毒賽跑的科技戰，疫苗研發通常以“年”計。而在中國，僅用時4個月，已有一個重組腺病毒載體疫苗和四個滅活疫苗相繼獲得國家藥品監督管理局批準進入臨床試驗。其中，Ⅰ期臨床試驗已累計完成539名志愿者接種，有的已經獲得了初步的安全性和中和抗體產生的數據；Ⅱ期臨床試驗已經累計完成2036名志愿者的接種，正在開展全過程接種和安全性、有效性評價，各項目預計將在今年7月陸續完成Ⅱ期臨床試驗。——這是5月15日國新辦新冠肺炎疫情常態化防控工作新聞發布會上公布的數據。在新冠疫苗研發速度上，中國已處于全球最領先陣列。

“科研人員在爭分奪秒做研發，審評人員則全力對新冠疫苗研發給予服務與支持。”4月12日，當國家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）向國藥集團中國生物武漢生物制品研究所（以下簡稱武漢所）簽發了全球第一個新冠滅活疫苗（Vero細胞）臨床試驗批件時，回顧疫苗從立項到進入臨床的全過程，藥審中心首席審評員王濤感慨地總結：“我們沒有讓疫苗研發因為審評人員耽誤一分鐘時間。”

疫苗申報臨床之時即審評結束之日

促進安全有效的疫苗早日上市，是研發者和審評人員共同的心愿。在新冠疫情發生之初，我國最早分離得到毒株，國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制科研攻關組迅速成立疫苗研發專班，為了更大限度的提升疫苗研發的成功率，在梳理分析不同的技術基礎和可能性之后，設計了滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、流感減毒活病毒載體疫苗和核酸疫苗五條技術路線，全力推進疫苗攻關。

1月19日，國藥集團中國生物成立科研攻關領導小組，布局三個研究院所，在兩條技術路線上開發新冠疫苗。幾乎與此同時，國家藥監局啟動應急審批程序，全力推進疫情防控藥品、疫苗早日上市。僅僅不到3個月，武漢所研發的新冠滅活疫苗已在全球率先進入臨床試驗。

“疫苗從立項研發到臨床是一個漫長的研究過程，需要完成一系列動物試驗，包括免疫原性試驗、動物攻毒保護試驗、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗等；三批臨床試驗樣品需經過中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）檢定合格；藥審中心對申請人提交的申報資料遵照相關的技術要求評審，認可其達到國家批準臨床試驗的相關要求。”王濤介紹，面對新冠疫情的考驗，國家藥監局制定了抗新冠肺炎藥品特別審評工作方案。在此方案保障下，藥審中心建立了“研審聯動，隨研發隨提交，隨提交隨審評”的審評工作機制，研發與審評并聯，研發結束即審評結束，第一時間將疫苗推向臨床。

“新冠滅活疫苗產品臨床試驗應急審批時，可在24小時內完成審批流程，而正常流程下需要60個工作日。”藥審中心生物制品臨床部主審審評員李英麗的一張工作時間表，記錄了某個新冠滅活疫苗獲批臨床試驗的過程：從晚上6點半收到全套申報資料以及召開特別專家組會議開始，此后每一個工作環節的時間單位都是以半小時計算，最終到臨床試驗簽批、批件送達申請人手中時，是第二日下午5點半，整體不超過24小時。

 將臨床試驗審批時間從60個工作日壓縮到24小時，依托的就是“研審聯動”的工作機制。

何謂“研審聯動”？王濤介紹，為合理配置審評資源，規范有序指導藥物研發，藥審中心對藥學和藥理毒理首次提交資料的節點提出具體要求。申請人首次提交資料后，根據階段性研究進展滾動提交資料，藥審中心同步對資料進行預審評。申請人完成藥學研究、非臨床研究后，經自我評估符合臨床試驗要求的，可及時與審評團隊進行溝通。經審評團隊評估，對于申報資料準備充分，通過立項科學性和可行性評議的申請，可提請特別專家組進行評估和審核是否可納入特別審批程序。

每接收到一次申報資料，就意味著審評人員要對所有資料重新再審一遍，工作量翻倍增長，這種工作方式可謂“不惜人力，不計時間”。藥審中心生物制品臨床部部長高晨燕回憶，某個獲批臨床試驗的疫苗產品，前后遞交資料的次數達14次；另一個疫苗研發企業則遞交了7次資料，直到召開特別專家組會議的那天上午，企業還在對資料進行修改。“只有這樣，才能既爭分奪秒，又尊重科學、不降低標準，保證臨床前研究的安全性和有效性評價項目一個不少，充分保護受試者安全。”她表示。

 技術支撐破解研發難題

滅活疫苗是由完整病毒組成，通過理化方法滅活其致病性，仍然保持病毒的全部或部分免疫原性，通過滅活驗證、提純等工藝過程制備候選疫苗。接種后病毒抗原可以刺激機體產生免疫應答，產生抗體達到保護作用。我國研發滅活疫苗基礎較好，當前國內已有多家研究機構和企業在緊鑼密鼓地研發新冠滅活疫苗中。

“疫苗檢驗周期相較于其他藥品需要更長時間。”藥審中心生物制品藥學部主審審評員項金忠介紹，為此國家藥監局特事特辦，支持申請人提前與中檢院對接種子庫、臨床樣品等的檢驗和質量標準復核事宜，并與中檢院就質量復核等相關工作做好對接，以節省疫苗檢驗時間。

按照應急檢驗的要求，中檢院提前介入疫苗研發，針對緊急情況下突擊研發的新疫苗，與研發單位溝通疫苗質量標準和檢驗相關問題的任務比平時繁重了數倍。

承接新冠滅活疫苗檢驗任務的，是中檢院呼吸病毒疫苗室李長貴團隊以及徐康維、權亞茹等技術骨干。“滅活疫苗研發企業涉及4家，每個研發產品的特點和情況不盡相同，因此各產品的質量標準和檢驗方法等的考量也需要更有針對性。”李長貴表示，團隊利用技術儲備，制備純化了羊抗新冠病毒、羊抗新冠病毒Spike蛋白、兔抗新冠病毒、兔抗新冠病毒Spike蛋白、兔抗新冠病毒Spike蛋白RBD區等多個抗體，提供給多家滅活疫苗生產企業建立抗原含量檢測方法，為推進疫苗研發進程、確保疫苗質量奠定了基礎。

毒種是研發和制備疫苗的基礎，毒種質量直接影響疫苗的安全性有效性。李長貴介紹，由于沒有高中和效價的抗血清，各企業無法進行病毒鑒別、支原體、外源因子等項目的檢測。于是團隊采用多種途徑、多種免疫策略，率先以SPF家兔制備了高效價抗血清，用于國內所有企業生產用毒種的檢測，解決了毒種質量控制的難題。——使企業加速具備了申報注冊檢驗的條件。

 疫苗的體內效力試驗直接體現疫苗的有效性，然而，這一實驗需在P3實驗室（生物安全防護三級實驗室）才能完成，而國內P3實驗室的數量遠遠不能滿足眾多研發團隊的需求。“在當時，各企業前期建立的檢測方法均需通過病毒中和實驗進行檢測，具有很高的生物安全風險。團隊與企業聯合攻關，通過免疫小鼠后進行總抗體的檢測，建立了無需P3實驗室的體內效力檢測方法。”他表示，這一檢測方法使疫苗研發進度不再因實驗室數量而受制約。

提前布局，連續破解多個難題，為開展應急檢驗奠定了基礎。3月15日，北京科興中維生物技術有限公司送檢首批新冠滅活疫苗，中檢院迅速啟動檢驗。以中檢院呼吸病毒疫苗室為例，截至目前，已陸續檢驗了4家研發單位的新冠滅活疫苗36批、原液18批和安慰劑4批，占已開展同步檢驗的132批次疫苗、原液和安慰劑/對照的44%，已發出檢驗報告42份，為我國新冠滅活疫苗在全球率先進入臨床試驗創造了先決條件。

科學開展臨床有效性評價

       4月13日、4月27日、5月13日，繼武漢所研發的新冠滅活疫苗之后，北京科興中維生物技術有限公司、中國生物北京生物制品研究所、中國醫學科學院醫學生物學研究所研發的新冠滅活疫苗相繼獲得臨床試驗批件。

       “疫苗進入臨床試驗階段后，就需要藥監部門加強臨床試驗過程監管，科學開展臨床安全有效性評價，督促申請人履行主體責任，加強臨床試驗過程中安全信息報告及風險管理。”藥審中心臨床試驗管理處負責人王海學介紹，為保障臨床試驗質量，保護受試者權益，藥審中心于5月2日向獲得臨床試驗批件的四個疫苗品種的申請人正式發出《關于加強新冠肺炎疫苗臨床試驗安全信息報告及風險管理的通知》，明確了申請人的臨床試驗主體責任，要求申請人嚴格按照臨床試驗管理規范、臨床試驗批件的要求開展臨床試驗，建立完善的藥物警戒體系，制定完善的風險控制措施，加強臨床研究樣品的質量控制，及時報告臨床試驗的階段性進展情況，設立數據安全監查委員會，及時開展風險溝通交流，并建議對受試者進行長期安全性觀察等。

       “臨床試驗管理處每日與申請人溝通交流，掌握疫苗臨床試驗進展、病例入組情況和安全性信息，同時在疫苗審評適應癥團隊間加強溝通，進行風險的分析和評估，建立了高效的風險監測和溝通交流機制。”王海學介紹，僅以1家新冠疫苗研發機構/企業為例，從獲批臨床至4月下旬，據不完全統計，除臨床試驗進展及安全性信息的日報之外，藥審中心還與申請人進行了14次特別溝通。

       為加強申請人對安全信息開展及時、動態的風險監測和評估，藥審中心臨床試驗管理處還起草了臨床研究進展和安全性信息匯總的報告表，確定了明確、統一、規范的安全信息報告的內容和格式，要求申請人每日報告臨床試驗入組人數和SAE、SUSAR情況；并建議盡早提交Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗數據，以期及時評估疫苗早期臨床試驗數據，同時加快推動和支持疫苗后續臨床研究的開展。

       與此同時，藥審中心針對新冠疫苗獲批上市的基本條件以及Ⅲ期臨床保護效力試驗設計與實施策略等方面的問題，積極與國內外專家以及業界研發人員進行探討，以期達成共識并獲得相關各方的支持，全力推進新冠疫苗早日上市。 （文/中國醫藥報記者陸悅） 

像水一樣無處不在——新冠疫苗臨床試驗應急審批紀實（下）

 疫苗審評工作可謂千頭萬緒，如何最有效地調動有限的審評資源，在保障安全性有效性的前提下推進疫苗更快地進入臨床試驗？

       在國家藥品監督管理局抗新冠肺炎藥品特別審評工作機制下，藥監部門集中優勢技術力量，結合疫苗研發進展，科學、及時、有序推進疫苗應急審評工作。在國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）首席審評員王濤眼里，這一工作機制“像水一樣無處不在，卻又無比流暢”。

建機制組團隊

       春節期間，與疫苗研發立項幾乎同時，藥審中心抗新型冠狀病毒藥物特別審評工作小組正式成立。藥審中心從11個業務部門抽調骨干力量，組成適應癥團隊，設立A/B崗，24小時保持戰斗狀態；針對抗新冠藥物審評工作的立項科學性和可行性、專家評估和審核兩個環節，建立了工作程序，以指導企業應急申報，規范內部特別審評行為。此外，特別審評工作的具體流程、時限要求、流程控制和工作紀律也一一明確。針對每個疫苗品種，藥審中心組建了由藥學、藥理毒理、臨床、統計專業等相關技術骨干的9個審評團隊，全力服務疫苗研發。團隊承擔從品種研發期間的溝通交流到品種申報后的技術審評工作，以保證在產品研發過程中開展審評工作，在產品申報后第一時間完成審評；疫苗獲批臨床后，審評團隊還要繼續與研發團隊保持聯系，跟進臨床試驗情況，解決遇到的問題，推進疫苗上市步伐。“這種各專業合作組建適應癥團隊的工作模式，既強調獨立性，又強調相互支持，極大提升了審評工作效率。”王濤表示。

       負責為疫情防控所需藥品和醫療器械提供檢驗檢測技術支撐的中檢院，也在第一時間成立新冠肺炎疫苗應急檢驗工作專班。為縮短檢驗時限，組建了多個團隊參加新冠疫苗檢驗，在生物制品檢驗所統一協調下，按照五類新冠疫苗產品，充分發揮各團隊的技術優勢，由呼吸病毒疫苗室、蟲媒室、肝炎腸道病毒室、艾滋病室四個科室擔任不同路線的疫苗主檢，其他科室按照分工參加協檢。春節期間，疫苗檢驗團隊均全員堅守崗位，通過梳理在研疫苗的關鍵質控項目、技術瓶頸、檢驗條件以及面臨的主要困難等，制定針對性的工作措施和解決辦法，迅速進入應急檢驗狀態，對所有新冠疫苗開展同步檢驗。

 立標準定原則

       組織保障已就位，部門合作已協調，工作流程已規范，優勢技術力量全部集中，接下來，如何實現研發效率和審評效率的最優化？“一邊是期望早日將疫苗推向臨床；另一邊則是國際上對臨床前技術要求認識的不同，不同平臺技術疫苗的非臨床要求，疫苗研究有效性試驗室條件的限制……種種因素，都是臨床前研究面臨的挑戰。我們必須要快，但更要確保疫苗的安全性、有效性和質量可控性。”負責主審疫苗臨床前研究的是藥審中心藥理毒理學部，由于沒有現成標準可以借鑒，部長王慶利對當時的自己形容是：“風口浪尖，壓力山大。”

       而在審評工作中，標準于研發人員而言是指導，于審評人員而言是準繩，意義十分重大。對于新冠病毒疫苗這一新產品，藥審中心先期即著手建立審評標準體系。“我們先對既往己發布的12個疫苗相關指導原則進行了梳理，起草對新冠疫苗更具針對性的臨床研究技術指導原則，以指導申請人科學開展相應研究工作，從而加快產品研發。”王濤介紹。

       一本來自藥審中心藥理毒理學部主審審評員胡曉敏的“流水賬”，記錄了審評員們在3月初探尋標準的足跡：3月6日晚，與WHO、FDA、EMA專家討論疫苗要求；8日上午，疫苗進入I期臨床試驗基本要求研討會，邀請國內著名安評專家、免疫學專家、動物模型專家以及藥學專家，共同就新冠疫苗臨床前安全性和有效性評價、平臺技術的概念和評價考慮、抗體介導的感染增強作用和疫苗增強性疾病的非臨床研究要求等方面進行探討，最終形成專家共識；10日晚，召集20多家研發機構/企業召開指導原則宣貫會，會后點對點發送兩個臨床研究技術指導原則（試行）和一個臨床試驗申請申報資料要求……

       把文件全部發送完畢的那一刻，胡曉敏如釋重負，“感覺自己沒有拖研發的‘后腿’，沒有辜負人民的期望。”與此同時，供審評人員使用的技術審評要點也已起草完畢。這意味著評價一個新冠疫苗產品是否可進入臨床試驗的“標桿”已設立，為研發者設計臨床試驗提供了依據。

       核酸疫苗中的mRNA疫苗是一種新型疫苗，“目前全球尚無mRNA疫苗上市，既往的研發也多是針對惡性腫瘤的治療性疫苗。這類疫苗在研發中存在很多技術難點、藥學審評中也缺乏先例。”藥審中心生物制品藥學部副部長白玉介紹，為此，審評團隊從春節期間就開始跟進相關進展、做了大量調研工作。并在2月20日和27日兩次組織召開mRNA疫苗藥學專題研討會，邀請學術界及業界專家對mRNA疫苗原輔材料、工藝、質控等方面技術要求進行討論，最終形成指導性文件。

環環相扣高速運轉的鏈條

       46個在研疫苗品種的審評工作，對應9個審評團隊。藥審中心業務管理處是技術審評的協調中樞部門，承擔著所有審評任務的管理協調工作，業務管理處生物制品項目管理員邸云瑞說：“我們需要確保所有人都在系統里各自就位，所有工作都按照時間節點精密設計，環環相扣，藥審中心仿佛一根高速運轉的鏈條。”

       為了跟進每個品種的研發進程，及時了解疫苗研發過程中的技術問題，保證溝通交流的順利進行，業務管理處協助審評團隊建立了工作臺賬，“對外，主動聯系研發單位，了解研發進展和需要解決的問題，建立每周跟進臺賬，動態掌握所有疫苗研發進程，重點品種逐日對接、實時溝通交流；對內，對接審評團隊，反饋研發單位訴求，安排溝通交流；同時，有效指導研發企業依據疫苗研發的科學規律，制定切實可行的研發路線和時間表。研發進展信息要每天匯總報告國家藥監局。”

       “在藥審中心收到研發企業的全套申報資料，我們‘戰斗’的時刻就開始了。”藥審中心辦公室承擔著應急審評各環節正常運轉任務，包括會務保障、公文運轉、疫情防控以及后勤服務等。“比如在公文運轉時，我們需要的是盡快辦好各項文件資料送達國家藥監局藥品注冊司，有時已接近凌晨；藥品注冊司連夜緊急召開司務會進行審核再報送局領導簽批；藥審中心正式受理申請，時間是凌晨3點……最終，企業可以在24小時之內拿到臨床試驗批件。”辦公室副主任周剛說，從新冠疫情發生開始，藥審中心已經沒有人在意下班時間，也沒有人在意周末或是節假日，因為一天24小時不間斷的運轉已經成為“新常態”。

幾百次溝通交流

       在審評人員的工作任務表里，出現最多的一項就是溝通交流任務。這是一種自藥品審評審批制度改革以來，藥審中心建立與申請人之間的溝通交流機制。在藥物研發過程中，經申請人提出，由藥審中心項目管理人員與申請人指定的藥品注冊專員共同商議，并經藥審中心適應癥團隊同意，就現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題所進行的探討。雙方在溝通交流的過程中充分討論問題，闡述各自的觀點，最終形成的共識可作為研發和評價的重要依據。

       在疫苗應急審評過程中，這一機制被充分放大利用。藥審中心鼓勵申請人隨時就疫苗研發過程中的技術問題來進行溝通和討論。“前后多達數百次的溝通交流，收集匯總了研發單位需要關注的重點問題、集中問題，及早指出后，可避免研發走彎路、回頭路。”王濤表示。

       “溝通形式多種多樣：電話會、書面反饋、郵件、微信以及深入企業研發一線，無論是深夜11點還是凌晨4點，我們都會在24小時內回復企業的郵件和微信。”邸云瑞、李英麗等人組建的溝通小組，僅以1家新冠疫苗研發機構/企業為例，據不完全統計，從2月上旬截至4月中旬，共進行技術審評相關溝通交流85次。

       3月23日，國家藥監局組織藥審中心、中檢院上門服務，各專業部門審評人員奔赴北京3家企業4個現場，就疫苗研制工作進行現場辦公，解答每個研究階段的技術要求。“早上9點在北六環，下午6點已經在南六環。”疲憊的一天結束之后，第二天9點開始，立刻連開5場網絡電話會議，和5家疫苗研究單位溝通技術要求。

       “藥物研發到哪，審評就溝通到哪。在應急狀態下，用機制保證最急需的產品、有最多的服務機會。此次新冠疫苗的應急審評不僅加速了疫苗研發進程，更為藥審中心工作帶來有價值的經驗參考。”王濤如是總結。（文/中國醫藥報記者陸悅  通訊員趙培培）