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連發2篇Nature，顏寧在結構領域取得重大進展：解出了?；o酶A：膽固醇?；D移酶的結構

來源：iNature      2020-05-18
導讀：作為膜結合O-酰基轉移酶（MBOAT）酶家族的成員，?；o酶A：膽固醇酰基轉移酶（ACAT）催化?；鶑孽；o酶A到膽固醇的轉移，生成膽固醇酯，其主要形式為膽固醇儲存在細胞中并在血漿中運輸。 ACAT作為治療動脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病和癌癥等疾病的潛在藥物靶點已經引起了人們的關注。

2020年5月13日，顏寧等團隊在Nature 在線發表題為”Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1“的研究論文，該研究介紹了人類ACAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個protomer都由九個跨膜段組成，這些段包圍了一個胞質通道和一個在預計的催化位點會聚的跨膜通道。


結構指導的突變分析的證據表明，?；o酶A通過細胞質通道進入活性位點，而膽固醇可能從側面通過跨膜通道進入。這種結構和生化特征有助于合理化ACAT1對不飽和酰基鏈的偏好，并提供對MBOAT家族中酶催化機制的見解。最后，德克薩斯大學西南醫學中心Xiaochun Li在Nature 發表了"Structure of nevanimibe-bound tetrameric human ACAT1"研究論文，與顏寧團隊的結果類似。
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由?；o酶A（酰基輔酶A）和膽固醇合成膽甾醇酯對于腸細胞中乳糜微粒，肝細胞中極低密度脂蛋白和巨噬細胞中脂質滴的形成至關重要。除了催化這種轉化的ACAT酶外，MBOAT家族的其他成員還包括脂質代謝中的關鍵酶，例如酰基輔酶A：甘油二?；；D移酶（DGAT）和溶血磷脂?；D移酶，以及一些參與信號傳遞的蛋白質酰基轉移酶，例如如生長素釋放肽O-?；D移酶（GOAT），Wnt酰基轉移酶（Porcupine）和Hedgehog酰基轉移酶。

已鑒定出兩種ACAT的哺乳動物同種型，即ACAT1和ACAT2，它們具有約47％的序列同一性。ACAT1主要在肝臟，腎上腺，巨噬細胞和腎臟中表達，而ACAT2在腸道和肝臟中特異性表達。ACAT1是一種內質網蛋白，由九個預測的跨膜區段（TMs）和負責四聚化的氨基末端胞質域（NTD）組成。ACAT1的關鍵活性位點殘基His460在MBOAT家族成員中是保守的，預計在TM上。一些類固醇分子（例如谷固醇，膽固醇，二十二碳五烯醇和孕酮，它們都包含一個3β-OH基團）也是ACAT1的底物。建議在酶的變構活化中涉及一個額外的膽固醇結合位點。

脂滴中膽固醇酯的積累是巨噬細胞起泡的主要特征，可導致動脈粥樣硬化疾病。因此，盡管迄今為止臨床試驗的結果尚無定論，但抑制ACATs可能代表了一種治療動脈粥樣硬化的有前途的策略。此外，使用小鼠模型，ACAT1抑制劑先前已被證明可以減輕淀粉樣蛋白的病理學，減小肝細胞癌腫瘤的大小，抑制胰腺癌腫瘤的生長和轉移，預防前列腺癌并增強CD8 + T細胞的抗腫瘤反應，以及免疫療法。

缺乏有關ACAT的結構性信息，阻礙了人們對ACAT的作用機理以及針對它們的藥物的研究。MBOAT家族中唯一可用的酶結構是細菌同源物DltB，它與真核ACATs具有低序列相似性。在這里，研究人員報告全長人ACAT1的結構。該研究還建立了一種體外測定法來測量ACAT變體的活性。結構指導的生化和質譜表征使我們能夠發現底物進入和產物排出途徑，并闡明ACAT1底物偏愛的分子基礎。



參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2



來源 | iNature（ID：Plant_ihuman）


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