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中國科學院上海藥物研究所聯合浙江大學和北京協和醫院等多家單位，于北京時間2020年5月1日，以Structural Basis for Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir為題在國際權威學術刊物Science在線發表了關于新冠病毒的重要研究成果。團隊首次解析新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結構，闡述RNA復制酶結合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機制，為基于病毒基因的復制酶的抗新冠病毒藥物以及廣譜抗病毒藥物研發提供了理論機制和結構基礎。

　　新冠肺炎（COVID-19）的病原體是一種新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），與引起2003年嚴重急性呼吸道綜合征的冠狀病毒（SARS-CoV）和2012年中東呼吸綜合征的冠狀病毒（MERS-CoV）同屬一類冠狀病毒，親緣關系較近。新冠肺炎疫情發生以來，已經在全球范圍內蔓延。目前，全球新冠肺炎確診病例超過315萬例，死亡病例逾22萬例。全球許多國家對抗這次新冠肺炎疫情仍然面臨巨大挑戰，尋找一套有效的治療方案非常迫切。

　　新冠肺炎病毒是一種正鏈RNA病毒，RNA的5’端具有甲基化的帽狀結構，3’端具有聚腺苷酸化的尾巴。基因組全長27～32kb，是目前已知RNA病毒中基因組最大的。新冠肺炎病毒主要通過黏膜系統侵染人體細胞。進入細胞后，病毒基因開始翻譯病毒復制所需蛋白，翻譯后經酶切最終組成病毒RNA復制轉錄復合體。然而，病毒的大量復制需要其遺傳物質RNA的迅速合成。該過程是由病毒的多個非結構蛋白（nsp）組成的多亞基復制轉錄復合體介導的。其核心元件是RNA復制酶，是冠狀病毒復制的核心組成部分。目前正在臨床測試的多個核苷類藥物，包括瑞德西韋，就是靶向RNA復制酶。瑞德西韋是一種前藥形式，在體內被代謝成三磷酸形式的活性產物，才能引起病毒RNA鏈延伸過程的錯配或終止。

　　為了闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細機制，上海藥物研究所聯合浙江大學、北京協和醫院等多家單位，經過46天的日夜奮戰，成功解析新冠肺炎病毒RNA復制酶2.8埃分辨率的單獨結構以及結合RNA和抑制劑瑞德西韋分辨率為2.5埃復合物的冷凍電鏡結構。復合物結構與單獨結構整體構象非常相似，僅在部分功能區域有一定的構象改變。綜合研究和分析，新冠病毒RNA復制酶在復制RNA延伸過程中，構象變化小，是一種非常高效的酶，解釋了新冠病毒的高度傳染能力。RNA復制酶識別RNA而不識別DNA，并且結合RNA沒有序列特異性。研究闡述了瑞德西韋如何進入復制活性中心并共價插入病毒基因組，從而抑制病毒復制，從結構上解釋了瑞德西韋的抗病毒機制；對比分析其他多種RNA病毒，包括脊髓灰質炎病毒、丙型肝炎病毒和流感病毒等，其活性中心高度相似，顯示RNA復制酶在基因復制過程中的相似機制，該復合物結構為廣譜抗病毒藥物的研發提供結構基礎。瑞德西韋復合物結構為當前其它在研的潛在抗病毒藥物研發提供結構依據，有助于研究潛在的結合方式，為設計更強大更高效更特異性的抗新冠病毒藥物提供理論支撐。

　　新冠肺炎目前尚無特效藥物。因為與宿主蛋白同源性低，對病毒生命周期至關重要的酶是極好的抗病毒藥物靶點。其中，RNA復制酶是許多核苷類藥物的主要靶點。本研究報道新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復制酶的單獨結構，及同時結合RNA和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結構。這些結構揭示模板引物RNA是如何被識別，以及瑞德西韋對鏈延伸的抑制機制。結構比較和序列比對表明，不同RNA病毒RNA復制酶的底物RNA識別和瑞德西韋抑制模式具有高度的相似性，為設計基于核苷酸類似物的廣譜抗病毒藥物奠定了基礎。此外，此次解析的結構還為建模和改造核苷酸類藥物提供了一個堅實的模板。這些結果為更有效設計下一代抗新冠病毒抑制劑提供了更堅定的結構基礎。

　　中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組博士后尹萬超為論文第一作者，浙江大學博士后毛春友、研究助理沈丹丹和博士后沈慶亞，清華大學醫學院博士生欒曉東以及上海藥物研究所博士生蘇海霞為論文的共同第一作者，中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、浙江大學張巖教授、北京協和醫院張抒揚教授和上海藥物研究所許葉春研究員為共同通訊作者。中國科學院上海藥物研究所為第一完成單位。此項工作獲得了浙江大學電鏡中心和上海藥物所電鏡中心的大力支持。中科院上海藥物所蔣華良和沈敬山課題組在瑞德西韋三磷酸活性成分合成方面給予及時、重要的關鍵貢獻。

新冠肺炎病毒的RNA復制酶結合RNA和抑制劑瑞德西韋復合物的冷凍電鏡結構。（A）,復合物結構的冷凍電鏡電子密度圖；（B）復合物結構活性部位的表面視圖；（C）RNA復制酶活性位點的近距離視圖，顯示了與瑞德西韋相互作用的關鍵殘基和堿基。

　　文章鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560