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在天然產物全合成研究中，發展簡潔、高效的合成策略以實現多個家族天然產物及其類似物的快速合成，對于滿足新藥研發對化合物種類和量的需求具有重要的意義，因而受到合成化學家的廣泛關注。此前，中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學院重點實驗室桂敬漢課題組通過發展仿生和發散式合成策略以10-12步反應完成了十個甾體天然產物cyclocitrinols的合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021）。近日，該課題組再次通過發展高效的合成策略完成了二萜天然產物wickerols（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4690）和降三萜天然產物propindilactone G（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5007）的合成。 

Wickerols A和B是2012年由O？mura和Shiomi等人從真菌中提取得到的二萜天然產物，其中wickerol A具有較好的抗甲型H1N1流感病毒活性（IC50 0.07 μg/mL）。這類天然產物具有高度密集的6-5-6-6四環骨架結構（包括一個船式構象的六元環），同時其官能團較少，幾乎可以看作是碳氫化合物，因此其化學合成極具挑戰。目前僅紐約大學Dirk Trauner課題組在2017年報道了wickerol A的首次全合成。 

鑒于wickerols A和B結構上的差別，桂敬漢課題組以商業可得的谷內酯（sitolactone）為原料，發展了一條高效的合成路線完成了這兩個天然產物的發散式合成（圖1）：他們首先通過二碘化釤介導的烯丙基醋酸酯-酮還原環化反應高選擇性構建了三環骨架結構，隨后通過Claisen重排反應立體專一性地構建C5a和C6位兩個連續的手性中心，得到發散式合成的共同中間體。該關鍵中間體分別通過分子內烷基化和aldol反應等關鍵步驟即以總計16和15步反應完成了wickerols A和B的合成。博士研究生鄧嘉晨為該工作所發表論文的第一作者。 

　　圖1. 二萜天然產物wickerol A和B的發散式合成 

五味子科植物是一類具有重要藥用價值的藥材，通常具有護肝、抗衰老及保護心腦血管等作用。Propindilactone G是中科院昆明植物所的孫漢董團隊于2008年從五味子中分離得到的降三萜天然產物。從結構上看，它具有獨特的5/5/7/6/5并環體系、一個高氧化態的丁烯酸內酯側鏈和10個手性中心。目前，僅北京大學的楊震課題組在2015年報道了該天然產物的首次全合成。 

受孫漢董等人提出的生源合成假說的啟發，桂敬漢課題組最近完成了該天然產物的仿生合成研究（圖2）。他們以劍麻皂苷元降解的內酯為原料，首先通過Breslow和Suárez遠程碳-氫自由基官能團化反應實現在甾體C9和C19位的選擇性氧化，隨后利用Wagner-Meerwein重排反應實現了甾體B環的擴環。由于新生成的擴環產物中C10位叔醇的手性中心與天然產物相反，他們巧妙地利用了分子內過氧官能團參與的取代反應實現了該手性中心的翻轉。所得的過氧中間體經過仿生的轉移酯化-氧雜Michael加成反應便高效地構建了天然產物核心的5/5/7三環骨架，在此基礎上繼續引入天然產物的側鏈即完成了降三萜propindilactone G的合成。博士研究生王宇和陳波為該工作所發表論文的共同第一作者。 

　　圖2. 降三萜天然產物propindilactone G的仿生合成 　　  

　　上述研究工作得到了中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金面上項目等資助。