碳碳鍵的構建永遠是有機化學研究的核心問題，過渡金屬催化的有機金屬化合物的交叉偶聯反應是用于構建碳碳鍵的核心反應，其中，有機金屬試劑多為C(sp2)雜化的有機金屬化合物。然而，C(sp3)雜化的有機金屬化合物種類較少，主要為在強堿性條件下生成、需要劇烈條件活化、官能團兼容性較差的烷基鋅與烷基鎂。烷基硼是另一類應用較廣的有機金屬試劑，其可通過9-BBN與烯烴的硼氫化反應得到，但同樣具有底物適用性窄的缺點。作為另一類潛在有機金屬試劑，C(sp2)雜化的有機鋯試劑已廣泛用于碳碳鍵的構建，但C(sp3)雜化的烷基鋯由于缺乏能促進轉金屬化的π-體系，在C(sp3)化學鍵構建中鮮見報道，目前僅有銅催化烷基鋯與烯丙基鹵代物、炔基鹵代物與Michael受體的偶聯反應，應用范圍較窄。但較其他有機金屬化合物，其同樣存在優勢：烷基鋯可以通過末端烯烴與Schwartz試劑（氫氯化二茂鋯）的鋯氫化方便得到；其活性相對較低，具有更廣泛的官能團兼容性；與內烯的硼氫化相比，烯烴鋯氫化后可以迅速通過“鏈行走”生成末端烷基鋯，在混合烯烴的衍生化中具有天然優勢；更重要的是，烷基鋯具有一定的光活性，為其活化提供了一種潛在的新方法。近期，北京生命科學研究所齊湘兵課題組與南京理工大學姜超課題組合作報道了可見光引發、單一鎳催化的烷基鋯的交叉偶聯反應，可用于C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化學鍵的構建（Figure 1）。通過對配體、添加劑、溶劑等反應參數進行超過2000次以上的篩選后，作者確定了最優反應條件：在室溫下于四氫呋喃中，以1 mol% 雙-4,4′-二-金剛烷-2,2′-聯吡啶二溴化鎳（Ni-1）為催化劑，以四丁基對甲苯磺酸銨為添加劑，通過藍光激發，2-碘乙苯與己基二茂鋯能以63%的收率得到交叉偶聯產物。在此條件下，作者對C(sp3)-C(sp3)偶聯的底物適用性進行了探索（Figure 2A）：該反應對一級、二級、三級烷基碘均適用，對烷基氯、醚鍵、酯鍵、硅醚、雙鍵等官能團兼容，并可用于膽固醇后期修飾。該反應對于C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)構建同樣適用（Figure 2-B&C），此時，以更易得的4,4′-二-叔丁基-2,2′-聯吡啶二溴化鎳（Ni-2）為催化劑即可使反應順利進行。大量實驗結果表明，芳基碘取代基的電子效應對反應效率影響較小，包括吡啶、噻吩、吲哚等在內的不同芳基碘均能生成交叉偶聯產物，其中，化合物32能通過流動化學系統放大規模制備，具備一定的應用價值。炔基溴可用于C(sp3)-C(sp)鍵的生成，包括非活化炔烴、缺電子炔烴、共軛炔烴底物均可發生交叉偶聯反應。其中，化合物78體現了C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)鍵生成的化學選擇性。利用該方法，作者實現了對天然產物雌酚酮(70, 96)和奎寧（71, 97）的修飾。作為活化脂肪鏈末端碳氫鍵的方法，烯烴的氫金屬化-“鏈行走”過程在有機化學中受到廣泛關注。由于內烯鋯氫化后能迅速通過“鏈行走”生成烷基鋯，作者因此嘗試了內烯的鋯氫化-“鏈行走”-交叉偶聯反應（Figure 3）。反式茴香烯與不同的偶聯配偶體發生反應，分別形成C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化學鍵，能得到末端偶聯產物98-100。不同長度的烯烴均可以通過“鏈行走”生成一級烷基鋯發生反應。作者進一步將該方法用于混合烯烴的反應，等組分的正己烯和正辛烯異構體可以在略高的溫度下（50 oC）發生反應以令人滿意的收率得到單一的產物113-120，為從易得的混合烯烴合成具有高化學價值產物提供了一條可行方案。作者同樣將該方法與烯烴復分解反應結合，通過一鍋法，發展了一條快速合成諾華公司開發的多發性硬化藥芬戈莫德及其衍生物的路線。作者隨后對反應機理進行了詳細研究。通過光學純底物的消旋化等實驗，作者確定烷基碘經歷了自由基歷程（Figure 4A，式1-3）；通過芳基碘的關環及同位素標記實驗，作者認為芳基碘經歷了遷移插入過程（Figure 4A，式4-5）；通過控制對照試驗，作者首次發現了烷基鋯試劑的光活性，其可能在光激發下生成烷基自由基（Figure 4B）；為了確定反應進程中的活性鎳物種，作者合成了不同價態的鎳催化劑并將其用于反應，隨后發現不同的鎳催化劑均可以催化反應進行，作者因此推測反應歷程中包含了Ni(0), Ni(I), Ni(II)物種（Figure 4C）。作者隨后對反應級數進行了測定，發現烷基鋯的反應約為一級反應，因此，其在光激發下發生均裂可能為反應的決速步。為了進一步表明反應機理，作者進行了DFT計算，發現烷基鋯的HOMO位于C-Zr鍵，LUMO位于Zr的4d軌道，證明C-Zr鍵較易斷裂，將電子轉移至LUMO，此時Zr(IV)被還原為Zr(III)，其可將Ni(I)及Ni(II)還原為Ni(0) （Figure 5A）。在對C(sp3)-C(sp2)鍵生成過程的進一步研究中，作者通過Hammett方程實驗，底物競爭實驗及DFT計算發現，在反應進程中，烷基鋯均裂生成自由基后，該烷基自由基首先捕獲Ni(0)生成烷基Ni(I)，Ni(I)隨后對（Figure 5B&C），而在C(sp3)-C(sp3)鍵生成過程中，Ni(I)引發了烷基碘的均裂被氧化為Ni(II)并生成烷基自由基，這也解釋了反應過程中發現烷基碘的自偶聯產物生成，隨后烷基自由基捕獲Ni(II)生成Ni(III)完成Ni(I)的自由基氧化加成。基于一系列機理研究，作者最終提出了完整的反應機理（Figure 5C）：烷基鋯首先在光激發下均裂生成還原性Zr(III)將Ni催化劑活化生成Ni(0)，烷基自由基捕獲Ni(0)得到Ni(I)，隨后其通過氧化加成或自由基氧化加成生成Ni(III)，發生還原消除得到交叉偶聯產物，同時被還原為Ni(I)，其進一步被Zr(III)還原為Ni(0)完成催化循環。 總結：北京生命科學研究所齊湘兵課題組與南京理工大學姜超課題組合作報道了烷基鋯試劑在生成碳碳鍵中的應用。通過機理探究，作者發現了烷基鋯試劑的新型活化模式，證明其能通過自由基均裂生成烷基自由基及還原性的Zr(III)參與金屬鎳催化循環過程，為烷基鋯試劑在碳碳鍵及碳雜原子鍵生成中的應用奠定了良好基礎。
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