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蘭州大學王震教授團隊在ACS catalysis上連續報道兩篇含硫化合物合成新方法

來源：化學加      2020-02-17
導讀：含硫化合物廣泛存在于藥物分子，天然產物和有機材料中。但由于硫原子具有原子半徑大，親核性強，易毒化金屬的理化特性，使得含硫化合物的合成一直是合成及藥物化學領域的重點和難點問題。在對含硫化合物合成新方法的研究過程中，蘭州大學藥學院王震教授團隊做出了較為系統的工作。近日，該課題組兩項成果在《ACS Catalysis》上發表，分別為：首次將Harpp試劑類似物應用于偶聯反應中實現一系列不對稱芳基二硫醚的合成（ACS Catal. 2019, 9, 11426-11430），和芳基二硫醚通過氧化脫二氧化硫生成芳基硫醚的新方法 (ACS Catal. 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931)。

含硫化合物在生命科學、藥學、材料科學等領域扮演著重要角色。例如，在生命科學領域，二硫鍵可參與到多肽和前蛋白的氧化折疊、穩定性、生物學功能以及維持細胞氧化還原平衡等生理過程中。但是，硫原子原子半徑大、親核性強和易毒化金屬等特點，使得合成硫化物的方法較少，且底物局限性較大。鑒于此，發展含硫化合物的合成新方法一直是有機合成領域的熱點和難點問題。


王震教授課題組自成立以來，一直致力于含硫化合物合成新方法開發及藥物化學研究。主要從以下三方面開展工作：


①新催化體系的設計（Chem. Commun. 2018, 54, 802；Chem. Commun. 2018, 54, 8265；Org. Chem. Front. 2018, 5, 2317；J. Org. Chem. 2013, 78, 7337；Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 1641；Chem. Asian. J. 2017, 12, 1；Tetrahedron Lett. 2017, 58, 2084）；


②新反應類型的開發（ACS catalysis 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931；ACS catalysis 2019, 9, 11426；Chem. Commun. 2019, 55, 3089；Org. Chem. Front. 2019, 6, 1837；J. Org. Chem. 2019, 84, 10490；Organometallics 2019, 38, 2022；Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 2341；Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 8013；Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1354；Synlett. 2014, 25,1869）；


③含硫藥物分子的合成及活性研究（Eur. J. Med. Chem. 2019, 176, 456；Eur. J. Med. Chem. 2018, 159, 339；Eur. J. Med. Chem. 2017, 138, 51；Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 8115；Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 115017；Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 3307；Med. Chem. Commun. 2019, 10, 742；J. Organomet. Chem. 2018, 874, 49）。


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在對含硫化合物的關注過程中，作者發現，合成對稱二硫化物較為容易，而不對稱二硫化物合成方法極其有限，一般包括兩種： S-S鍵的構建和C-S鍵的構建。前一種策略包括：氧化反應，SN2取代反應和交換反應，但是存在易產生自偶聯副產物的問題。后一種策略：包括親核性/親電性二硫化合物的交叉偶聯反應或親核取代反應，但是該方法容易導致脫硫，且不能用于合成二芳基二硫化合物ArSSAr（主要是因為：ArSS-的高共軛體系使得S-S鍵弱化）。因此，需要發展一種新的二硫試劑或者新催化模式解決上述問題，以實現不對稱二芳基二硫醚的合成。王震教授團隊利用Harpp試劑中羰基氧與銅發生弱配位作用以促進銅氧化插入到N-S鍵中，這樣Harpp試劑就成為一種可用于偶聯反應的二硫試劑，將其與商業易得的硼酸在溫和條件下發生偶聯反應，可制備一系列不對稱二硫化合物。該方法底物適用范圍廣，尤其可以應用于ArSS-向Ar-的轉移合成二芳基二硫醚類化合物，也可應用于香豆素、雌酮及卡托普利等復雜藥物分子的修飾改造中。這些經過二硫修飾的藥物分子在生物體內可以釋放硫化氫分子，進而可以改善原藥的藥物化學性質。目前，王震教授課題組對這些修飾改造的藥物分子的生物活性正在研究中。

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來源：ACS catalysis 2019, 9, 11426

受邵向峰老師（蘭州大學功能有機分子化學國家重點實驗室）合成高張力碗狀含硫有機材料的啟發，作者探索使用二硫化合物為起始原料脫硫合成硫醚的反應。考慮到銅在脫羧偶聯反應中表現出良好的反應性能，經過大量實驗嘗試和條件優化，作者最終實現了以CuI為催化劑，以菲啰啉為配體，在O2氛圍下合成硫醚的新方法，該反應具有操作簡單，底物適用范圍廣，官能團兼容性強等特點，對一些敏感官能團比如：烯烴，醛，酮，酯，酰胺，氰基等都能很好的兼容，該反應同時適用于含Se和Te的底物，當S原子和Se原子同時存在時，可實現S原子的選擇性脫除。作者將該反應成功地應用于雌酮的修飾和藥物沃替西汀的合成中；該方法亦可應用于高效合成高張力碗狀功能有機材料。


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來源：ACS catalysis 2020, DOI: 10.1021/acscatal.9b04931

小結：王震教授課題組圍繞含硫化合物，開展了新催化體系的設計、新反應類型的開發和含硫藥物分子的合成及活性研究三方面的工作，共開發了二十余種含硫化合物合成新方法，并對部分所合成的化合物開展了性質研究及用途拓展。 


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