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解決困擾不對稱催化領域半個多世紀的難題！南開大學周其林朱守非團隊發表Science論文

來源：化學加（ID：tryingchem）      2019-12-06
導讀：近日，南開大學周其林院士和朱守非教授團隊在國際頂級期刊Science上發表了題為“Highly enantioselective carbene insertion into N–H bonds of aliphatic amines”的高水平論文，通過兩種催化劑的組合，實現了脂肪胺N–H鍵的高對映選擇性卡賓插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物，這項研究不僅解決了N-H插入反應中長期存在的巨大挑戰，也為強配位底物的過渡金屬催化的不對稱轉化提供了潛在的通用策略。本篇Science文章第一作者為南開大學李茂霖同學，通訊作者為周其林院士和朱守非教授。
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據統計，在2016年度銷售額排名前200位的處方藥中，近一半含有手性胺—一種重要的分子結構單元，如鎮痛藥嗎啡、曲馬多，抗抑郁藥舍曲林，抗血栓藥波立維等。長期以來，科學家們一直想找到高效的方法，直接利用脂肪胺來合成手性胺類化合物。但脂肪胺極易引起金屬催化劑失活，使得金屬催化脂肪胺反應面臨巨大挑戰。周其林院士和朱守非教授帶領研究團隊建立了一種新穎的雙催化劑體系，解決了這個困擾不對稱催化領域半個多世紀的難題。

NKU新媒體，公眾號：南開大學南開團隊Science發文

哈佛大學有機催化領域大咖E. N. Jacobsen教授在同期Science對該項研究進行了題為“A catalytic one-two punch”的點評，表示“非手性過渡金屬配合物與手性氫鍵供體的協同作用具有實現新的不對稱轉化的巨大潛力。有機過渡金屬化學提供了有機催化劑無法獲得的多反應模式，并且已經發現手性氫鍵供體催化劑可通過多種非共價機制促進對映體控制。周期林和朱守非的這項研究提供了極具說服力的驗證。”
手性胺普遍存在于天然產物、藥物和農用化學品中，據統計，2016年Top200的處方藥中就有約43％含有脂肪胺部分（圖1A）。因此，過渡金屬催化的高對映選擇性C–N鍵形成反應一直以來都備受關注，其中過渡金屬催化的卡賓插入到N-H鍵是一種簡便的方法，其條件溫和、官能團兼容性良好且底物簡單易得。近年來，手性過渡金屬催化劑已經成功地應用于對映選擇性天然或非天然α-手性氨基酸衍生物的合成中（Acc. Chem. Res. 2012, 45, 1365–1377; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 4918–4931），但這些反應僅限于芳香胺或酰胺（圖1B）。脂肪胺是一種相對更強的路易斯堿，會通過與金屬催化劑配位毒化催化劑，進而干擾金屬卡賓的形成。此外，過量的脂肪胺可能會取代金屬葉立德中間體中的葉立德，從而導致游離葉立德形成外消旋產物（圖1C）。周其林院士和朱守非教授課題組設想將兩種催化劑組合可能會解決這些挑戰：與脂肪胺相兼容的非手性過渡金屬催化劑將生成葉立德中間體，然后單獨的手性催化劑將促進對映選擇性質子轉移。
首先，作者以α-重氮丁酸酯2與芐胺1的N-H插入反應為模型反應，考察了各種過渡金屬催化劑和手性H-鍵催化劑組合，最終找到了最佳的反應條件：在25 °C下，甲基叔丁基醚（MTBE）為溶劑，1（0.2 mmol），2（0.22 mmol），Tp*Cu（5 mol％）和手性氨基硫脲CAT（6 mol％）在3 mL MTBE中放置20小時（圖1C），這為很難用其他方法制備的手性α-烷基α-氨基酸衍生物提供了高效、高對映選擇性的合成方法。 
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圖1. 脂肪胺與卡賓的對映體控制N–H插入反應策略（A）含有手性脂肪胺的代表性藥物。（B）已報道的對映選擇性N-H插入反應的胺源。（C）合成脂肪族胺的對映選擇性過渡金屬催化的N–H插入反應。（圖片來源：Science）
在最佳反應條件下，作者對脂肪胺底物進行了擴展(圖2A)。芐位伯胺反應平穩，能以81-95％的收率得到相應的α-氨基丁酸衍生物3-9，且對映選擇性優良（88-92％ ee），2-苯乙胺和正丁胺的對映體選擇性中等(10和11)。仲胺也是合適的底物，但需要更長的反應時間和過量的重氮化合物。哌啶衍生物通常表現出優秀的對映選擇性，并且在4-位引入吸電子基團 (CO2Me和CN)會使產率(分別為71和86％)和對映體選擇性(分別為90和94％ ee)升高(12-14)。嗎啉、取代哌嗪和硫嗎啡啉也能進行N-H插入，以優秀的產率得到了產物15-19，ee為87%-97%。并環的雜環胺也以優良的的產率和對映選擇性得到了N-H插入產物20和21。而氮雜環和N-甲基-1-苯基甲胺的對映選擇性較低(分別為73%和77% ee，22和23)。手性藥物amoxapine, trimetazidine, vortioxetine的N-H插入反應進展順利，得到了相應的氨基丁酸衍生物24-26，且具有良好的產率和對映選擇性(圖2B)。在此基礎上，作者還進一步研究了嗎啉N-H插入反應中的重氮化反應物的底物范圍(圖2C)。具有線性或支鏈α-烷基鏈的重氮酯具有94%-96%的 ee(27-31)，產率為66%-99%。烷基鏈上烯基、酯、醚、酰胺都能兼容，產率86%-99%，對映選擇性87%-96%(32-38)。此外，α-芳基重氮乙酸酯也能順利得到相應的芳基甘氨酸衍生物39-44，產率優異且具有72%-89%的 ee。
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圖2. 底物擴展（A）脂肪胺的范圍。（B）在藥物的對映選擇性后期官能團化中的應用。（C）α-重氮酯的范圍（圖片來源：Science）
為了證明N-H插入反應的應用價值，作者對插入產物進行了一系列的轉化。（R）-3經LiAlH4還原得到（R）-2-芐基氨基丁醇（R）-45，這是合成γ-分泌酶抑制劑和PDK1抑制劑的中間體（圖3A）。產物15可以克級規模制備，水解得到酸46，這是合成高增殖障礙（HPD）治療劑的中間體（圖3B）。27水解得到（R）-2-嗎啉丙酸（47）是合成PI3Kδ抑制劑以及DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）抑制劑的關鍵中間體（圖3C）。
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圖3. N-H插入產物的合成轉化（圖片來源：Science）
為了深入了解N-H插入反應的機理，作者使用在線紅外（IR）光譜進行了動力學分析。在40 °C下以各種濃度的組分測量了反應的初始速率。該速率顯示出Tp*Cu和重氮化合物2濃度的一級依賴性（圖4A），這表明Tp*Cu催化的重氮酯2形成金屬卡賓類化合物可能是決速步。對CAT的負一級依賴與硫脲催化劑CAT與TP*Cu之間的靜態絡合物的預平衡形成是一致的，這將抑制銅催化重氮酯的分解。然而，通常與金屬催化劑配位并抑制金屬卡賓形成的芐胺在反應中表現出零級動力學效應，這表明CAT與Tp*Cu的配位要比芐胺強得多，芐胺的抑制作用可以忽略不計。作者認為，Tp*配體使銅催化劑具有較軟的路易斯酸性，這有利于與諸如硫的軟堿相互作用。CAT和Tp*Cu之間更強相互作用的進一步證據還包括觀察到將CAT添加到Tp*Cu和芐胺的混合物中后核磁共振（NMR）和紫外（UV）可見光譜的變化。總之，動力學、NMR和UV研究與Tp*Cu?CAT絡合物（而不是Tp*Cu?BnNH2絡合物）作為反應中催化劑的靜止狀態相一致。 
密度泛函理論（DFT）計算表明，中間體銅內酯中的銅催化劑可與硫脲配位，釋放出游離內酯或更穩定的互變異構體游離烯醇（圖4B）。即使不加入手性催化劑，這些中間體的質子轉移仍然是一個非常快速的過程，并且可以通過微量水、烯醇中間體、甚至底物自身介導。硫脲的Br?nsted酸性位點和質子化堿性位點的相似的pKa值促進了質子的協同轉移，其中硫脲使新形成的立體中心質子化，而氨基使烯醇去質子化。 
作者以Tp*Cu?CAT配合物為催化劑，通過DFT對決定對映選擇性的質子轉移步驟進行了計算研究。圖4C顯示了對應于產物的主要和次要對映體的最低能量躍遷狀態的結構。最佳過渡態TSRaCu-I的自由能僅比游離烯醇高2.8 kcal/mol，這意味著有效的質子轉移。根據實驗觀察，過渡態TSRaCu-I的計算能量比TSSaCu-I過渡態的計算能量低4.9 kcal/mol，除了在過渡態TSRaCu-I和TSSaCu-I中不同的氫鍵相互作用之外，TSRaCu-I中的S-Cu鍵明顯短于TSSaCu-I中的S-Cu鍵。S-Cu鍵越短，表明硫脲對銅的配位作用越強，硫脲催化劑的Br?nsted酸性可能更高，這將促進質子轉移到底物上。
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圖4. 機理研究（A）N-H 插入反應的動力學曲線。（B）計算的銅-內酯、游離內酯和游離烯醇的ΔG。（C）DFT優化的R和S產物的最低能量躍遷結構。（D）不同Tp配體的影響。（E）可能的催化循環。（圖片來源：Science）
在標準反應條件下，作者還評估了其他幾個在吡唑環上帶有不同取代基的（Tp）配體（圖4D）。盡管收率波動很大，但原位紅外研究表明，所有測試的Tp配體均具有高轉化率。當使用相同的手性硫脲催化劑時，修飾Tp配體也會影響對映選擇性，表明銅催化劑參與了對映選擇性決定步驟。相反，在調節手性硫脲催化劑的芳環的電子性質時，對映選擇性急劇下降，而收率幾乎保持不變。作者再次假設，銅配位可增強硫脲催化劑的Br?nsted酸性，同時對遠距離的對映體誘導位點產生最小的影響（圖4C）。
基于上述機理研究，作者提出了可能的催化循環（圖4E）。Tp*Cu?CAT絡合物解離釋放Tp*Cu，其催化重氮酯向金屬卡賓轉化；脂肪胺對金屬卡賓親核進攻產生了金屬葉立德；催化劑CAT取代金屬葉立德中間體中的葉立德生成游離烯醇和Tp*Cu?CAT絡合物；Tp*Cu?CAT復合物通過推拉機制促進游離烯醇中的質子轉移：氨基部分接受來自烯醇羥基的質子，而硫脲部分將質子提供給烯醇的β-碳。 
總結：南開大學周其林院士和朱守非教授團隊通過金屬催化劑和手性硫脲兩種催化劑的組合，實現了脂肪胺N–H鍵的高對映選擇性卡賓插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物，條件溫和，產率和選擇性優良，底物適用性廣泛，整體轉化的成功取決于非手性銅催化劑和手性有機催化劑的綜合性能，這項研究對于手性胺的合成及相關研究具有重要意義。
文章鏈接：https://science.sciencemag.org/content/366/6468/990
E．N．Jacobsen教授點評鏈接：https://science.sciencemag.org/content/366/6468/948
南開大學新聞網報道鏈接：http://news.nankai.edu.cn/ywsd/system/2019/11/23/030036485.shtml


撰稿人：詩路化語


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