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唐本忠王建國團隊Angew：聚集誘導發光激活的光敏劑用于時間依賴性光動力治療

來源：化學加（ID：tryingchem） 2019-10-21

導讀：自2001年唐本忠院士團隊偶然發現聚集誘導發光（AIE）現象以來，AIE就得到研究者的重視，并得到應用。近日，香港科技大學唐本忠院士和內蒙古大學王建國教授團隊又在AIE相關研究中取得新進展。他們基于聚集誘導發光合成的光敏劑（PS）4TPA-BQ可以選擇性的消除細菌和癌細胞。通過改變外部條件，光敏劑（PS）4TPA-BQ實現有序的多目標光動力治療。單個光敏劑用于時間依賴性光動力治療（PDT）為設計高效光敏劑用于臨床治療提供了新的方向。該成果發表于Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201909706）。

圖1. 4TPA-BQ用于時間依賴性光動力治療示意圖（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

病原體感染和癌癥是遍布全球的健康問題，盡管科學家已經針對這兩個健康問題做出諸多努力，但是耐藥菌和癌癥治療手段不完善仍是亟待解決的問題，因此開發新型的抗菌藥物和開創新的癌癥療法尤為重要。

近年來，光動力治療(PDT)已成為對抗病原菌的一種有前途的方法，同時也是治療癌癥的一種強有力的臨床方案。PDT利用光敏劑(PS)使得內源性分子氧在光照下產生破壞性單線態氧或其它活性氧(ROS)。因此，結合PS和光照射的優點，PDT與傳統治療方式相比具有非侵襲性、無耐藥性、低細胞毒性、選擇性靶向、時空精確性和協同效應等顯著優勢。熒光引導PDT (FL-PDT)以其獨特的實時監測優勢在PDT研究領域取得了重要進展，受到了越來越多的關注。PS是FL-PDT的關鍵成分，對治療效果起著決定性的作用。然而，大多數傳統的有機PS在生物系統中都遇到了聚集熒光淬滅(ACQ)的問題，導致熒光弱和ROS生成率低。幸運的是，聚合誘導發射(AIE)現象的發現提供了一個方便的解決方案。與ACQ發光體不同，AIE發光材料在稀溶液中發射能力較弱。但是，由于分子內運動(RIM)的限制機制，它們在聚集狀態下表現出較強的發射和ROS生成。因此，基于AIE的PS在PDT領域具有廣闊的應用前景。目前需要解決的問題是不改變PS的分子結構的情況下僅微調外部環境來實現靶標調整。受anion-π⁺相互作用啟發，唐本忠、王建國團隊開發了一種基于AIE的PS（4TPA-BQ），實現了只改變單個PS外部環境就可以靶標調整。

圖2. 4TPA-BQ的一步合成及溶劑對其發光的影響（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以4,4'-(1,2-ethynediyl) bis[N,N-diphenylbenzenamine] 為原料，通過Sonogashira 偶聯反應一步合成4TPA-BQ。在合成4TPA-BQ之后，分析了各種溶劑對4TPA-BQ發光的影響。為了深入了解4TPA-BQ的AIE特征，作者通過緩慢蒸發得到了4TPA-BQ在氯仿/己烷混合物中的單晶。對單晶的分析結果顯示: 六氟磷酸陰離子的氟原子和帶正電的苯并喹啉核之間的anion-π⁺相互作用距離為3.063 ?，能量為-61.68 kJ/mol。這阻礙了晶體中發生π-π堆積，從而避免熒光淬滅。此外，在晶格中還發現了F-H相互作用的分子內氫鍵和分子間氫鍵，有效地限制了苯環的旋轉，從而使晶格結構被固定。TPA基團和苯并喹啉核之間存在較大的二面角，這避免了不利于發光的π-π相互作用。以上結果表明，因此,anion-π⁺相互作用與高度扭曲的分子構象有利于4TPA-BQ的AIE特征。

圖3. 距離，二面角及能量（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在論證了anion-π⁺相互作用對4TPA-BQ 的AIE性質的影響之后，接著深入研究了4TPA-BQ產生單線態氧的能力。他們將N, N’-di(2,3-dihydroxypropyl)-9,10-anthracenedipropanamide (DHPA)作為單線態氧指示劑，分別測試了DHAP在單一溶液和4TPA-BQ聚集液中的紫外吸收，同時還與另外兩種已經用于PDT的PS（Ce6和RB）對比。結果表明在4TPA-BQ溶液中，DHAP劇烈含量下降，且比在 Ce6和RB溶液中下降得多。這說明4TPA-BQ不僅可以產生單線態氧而且產生效率高。除此之外，他們還通過其他實驗進一步證明了4TPA-BQ產生單線態氧的能力十分優秀。

圖4.不同光敏劑溶液中DHAP的相對吸收及分解率（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

4TPA-BQ通過聚集誘導發光產生單線態氧得到證實后，作者研究了4TPA-BQ對細菌和腫瘤細胞的靶向性及清除效果。作者預想4TPA-BQ表面有正電荷，，可以通過靜電相互作用靶向到細胞和細菌。共聚焦圖像表明，4TPA-BQ對細菌有熒光信號而對正常細胞沒有信號，這證明了4TPA-BQ的靶向性。

圖4. 4TPA-BQ在細菌和正常細胞中的共聚焦圖像（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受到靶向性的鼓舞，作者進一步研究4TPA-BQ的抗菌能力和細胞毒性。數據顯示，4TPA-BQ殺菌能力極強，對耐藥菌也有70%的清除作用，而對正常細胞幾乎沒有毒性。作者還將正常細胞和細菌一同孵育獲取共聚焦圖像，圖像進一步證明了4TPA-BQ可以區分細菌和正常細胞，并殺死細菌。在體外研究結果的基礎上，作者對4TPA-BQ在體內的細菌清除作用進行了評價。體內實驗成功證明4TPA-BQ在白光照射下具有良好的抗菌作用，可顯著促進創面愈合過程。