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源于Gliocladium virens的呋喃甾體化合物viridiin（1）和源于Penicillium wortmannii的化合物wortmannin（2）與天然產(chǎn)物demethoxyviridin（3）、viridiol（4）、demethoxyviridiol（5），9-epi-viridiol（6）和nodulisporiviridin E （7）和dinor-carbon wortmannin衍生物如wortmannine B（8）（Figure 1）生源相關(guān)。呋喃甾體化合物具有很強(qiáng)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制活性，而后者與腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)密切相關(guān)。因此，這些化合物可以作為抗癌藥進(jìn)一步開發(fā)，但該類化合物如wortmannin（2）在體內(nèi)降解迅速且有劇毒。Wipf等人對(duì)wortmannin進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的PX-866（9）成藥性增加，目前正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。近日，華東師范大學(xué)高栓虎教授課題組通過匯聚式方法完成了(-)-viridin（1）和(-)-viridiol（4）的不對(duì)稱全合成。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Viridin（1）含有高度氧化的甾體骨架（A-B-C-D環(huán)）和額外的呋喃環(huán)（E環(huán)）（Figure 1）；其中，D環(huán)含有三個(gè)連續(xù)的手性中心，包括C-10位的芐位季碳手性中心和C-1,2位順式二醇單元?；诮Y(jié)構(gòu)分析，作者認(rèn)為通過快速構(gòu)建甾類骨架和立體控制氧化態(tài)可以提高其合成效率。2004年，Sorensen課題組通過銠催化的環(huán)三聚、閉環(huán)復(fù)分解和熱電環(huán)化重排完成了viridin（1）和viridiol（4）的首次全合成；Guerrero課題組以不對(duì)稱分子內(nèi)Heck反應(yīng)構(gòu)建五環(huán)母核為關(guān)鍵步驟完成了1和4的不對(duì)稱全合成?；谇叭说墓ぷ?，作者認(rèn)為在D環(huán)中構(gòu)建擁擠的順式二醇片段最具挑戰(zhàn)。迄今為止，所有的合成努力都集中在官能團(tuán)引入和后期操作的立體化學(xué)控制上（Scheme 1A）。

Viridin的逆合成分析（Scheme 1B）：作者嘗試通過易得的手性源L-核糖引入手性順式二醇片段，利用分子內(nèi)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建含有關(guān)鍵的手性順式三醇片段的D環(huán)中間體14，其與二氫茚三醇片段13偶聯(lián)得到中間體12，其經(jīng)鈷催化的金屬-氫化物氫遷移（MHAT）自由基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)C環(huán)閉環(huán)并構(gòu)建出C-10位季碳手性中心。作者認(rèn)為，MHAT環(huán)化的立體化學(xué)受底物控制，從而得到預(yù)期的四環(huán)化合物11。通過引入呋喃E環(huán)并改變D環(huán)的氧化態(tài)可以得到viridin（1）和viridiol（4）；MHAT自由基反應(yīng)不僅可以實(shí)現(xiàn)viridin（1）的大量制備，還是逆合成分析中進(jìn)行斷鍵的重要依據(jù)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

具體的合成路線（Scheme 2）：作者以L-核糖為起始原料通過三步反應(yīng)制備得到已知的糖衍生物15（>30 g），其經(jīng)釕催化的烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為不飽和酯16（98%），再經(jīng)羥胺處理得到的肟中間體直接用于后續(xù)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)。粗品肟經(jīng)Chloramine T氧化生成腈氧化物后，被分子內(nèi)不飽和酯捕獲得到預(yù)期的異噁唑啉17（65%）及其非對(duì)映異構(gòu)體17'（18%）（d.r.=3.6:1）。隨后，將C-3位羥基進(jìn)行TES保護(hù)后，通過“一鍋”法進(jìn)行異噁唑啉環(huán)的還原裂解得到含多個(gè)敏感官能團(tuán)（如α-和β-羥基羰基片段）的化合物14，不經(jīng)純化，直接用于下一步轉(zhuǎn)化。C-6位羥基經(jīng)TBS保護(hù)得到的TBS-14的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)通過單晶X-射線衍射確認(rèn)，其經(jīng)Wittig烯化得到末端烯烴18（40%，2步）。

將含D環(huán)所有必需官能團(tuán)和立體中心的化合物18轉(zhuǎn)化為其Weinreb酰胺后，與二氫茚酚片段(±)-13的陰離子反應(yīng)得到12，作為C-17位非對(duì)映異構(gòu)體混合物。受Shenvi和Baran等人工作的啟發(fā)，作者嘗試進(jìn)行C環(huán)閉環(huán)并通過MHAT自由基反應(yīng)在C-10位引入季碳手性中心。在PhSiH₃存在和Co(Salen^t-Bu,t-Bu)Cl催化下，12以極好的收率轉(zhuǎn)化為預(yù)期的四環(huán)母核19，作為單一非對(duì)映異構(gòu)體。需要指出的是，這是MHAT反應(yīng)首次用于合成芳香類甾體化合物。

作者認(rèn)為，MHAT環(huán)化的立體化學(xué)受自由基中間體TS1和TS2的構(gòu)型控制（Scheme 2），其中C-5位的側(cè)鏈處于環(huán)己烷D環(huán)的平伏鍵。結(jié)構(gòu)分析表明，TS1的D環(huán)轉(zhuǎn)化為“椅式”構(gòu)象可以避免由額外的縮酮環(huán)而引起的環(huán)張力，從而導(dǎo)致OTBS和甲基之間產(chǎn)生1,3-相互作用；TS2為扭曲的“船式”構(gòu)象，但未產(chǎn)生上述空間效應(yīng)。因此，TS2盡管具有更大的環(huán)張力，但仍是進(jìn)行自由基環(huán)化得到四環(huán)母核19的優(yōu)勢(shì)過渡態(tài)。隨后，選擇性脫除TES保護(hù)基裸露C-3位羥基，經(jīng)Dess-Martin氧化得到二羰基化合物20（79%，2步）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

對(duì)于(-)-viridin和(-)-viridiol的合成，作者嘗試通過在C-4位進(jìn)行增加一個(gè)碳單位的同系化構(gòu)建多取代呋喃環(huán)，但該方法對(duì)高度氧化的D環(huán)不可行。經(jīng)過廣泛的研究，作者發(fā)現(xiàn)烯胺化學(xué)是有效的（Scheme 3A）。在甲醛存在下，用L-脯氨酸處理20得到不飽和酮11（75%），再脫保護(hù)得到21（81%）。隨后，作者研究了鈀催化的脫氫還原和Wacker型環(huán)化以調(diào)節(jié)氧化態(tài)并構(gòu)建呋喃E環(huán)。經(jīng)過條件優(yōu)化后，作者用Pd(OAc)₂的1,2-二氯乙烷溶液處理21僅以11%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物10。作者認(rèn)為，化合物10的合成可以通過C-17和C-6位羥基的串聯(lián)脫氫、分子內(nèi)烯醇-鈀化和中間體21'的還原消除實(shí)現(xiàn)。隨后，將10中的丙酮叉保護(hù)基脫除，然后甲基化得到viridin（1）。由于10處于高氧化態(tài)，在酸性條件下（BCl₃）不穩(wěn)定；因此，加入甲基化試劑（Me₃OBF₄）會(huì)產(chǎn)生微量的viridin（1）。

接下來，作者通過改變合成策略即利用t-BuO₂Li對(duì)21的末端烯烴進(jìn)行環(huán)氧化得到環(huán)氧化物22（Scheme 3B），其C-6位羥基經(jīng)Dess-Martin氧化得到五環(huán)產(chǎn)物23。作者認(rèn)為活性四羰基中間體22'以烯醇形式存在可以促進(jìn)環(huán)氧開環(huán)和半縮酮化，從而得到呋喃E環(huán)。在H₂SO₄作用下，脫除23中丙酮叉保護(hù)基得到的順式二醇24在堿性條件下的極度不穩(wěn)定性，作者選擇在離子交換樹脂上淬滅反應(yīng)，然后濃縮洗脫液得到粗品24；其與Me₃OBF₄反應(yīng)得到脫水產(chǎn)物25，但是其甲基化速度很慢，需加入TMSCHN₂加速甲基化，最終以3步41%的收率得到viridin（1）；隨后，用硼氫化鈉選擇性還原C-3位羰基以68%的收率得到viridiol（4）。作者合成的化合物1和4的¹H、¹³C NMR和HR-MS數(shù)據(jù)與Sorensen和Guerrero等人報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：華東師大高栓虎教授課題組以市售的L-核糖為起始原料分別經(jīng)17和18步反應(yīng)完成了呋喃類甾體天然產(chǎn)物viridin和viridiol的不對(duì)稱全合成。合成亮點(diǎn)：1）通過分子內(nèi)腈氧化物-烯烴環(huán)加成構(gòu)建具有關(guān)鍵手性順式三醇片段的高度取代的D環(huán)；2）利用鈷催化的MHAT自由基環(huán)化在C-10位構(gòu)建C環(huán)和季碳手性中心。此外，作者開發(fā)的新合成策略可以用于生源相關(guān)的天然產(chǎn)物及其類似物的全合成，從而用于藥物化學(xué)和生物學(xué)研究。