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南開大學(xué)汪清民教授課題組:醛或酮對氮雜芳環(huán)碳氫鍵的直接烷基化

來源:化學(xué)加(ID:tryingchem)      2019-10-21
導(dǎo)讀:氮雜芳環(huán)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子、有機材料及配體中。通過選擇性碳氫鍵官能團化的方式對氮雜芳環(huán)進行后期修飾具有重要意義。在酸性和氧化條件下,自由基對氮雜芳環(huán)的加成反應(yīng),即Minisci反應(yīng),提供了一種很高效地合成烷基取代的氮雜芳環(huán)的方法。但Minisci反應(yīng)往往需要過量的氧化劑和酸以及很高的溫度,這大大限制了底物的適用范圍。到目前為止Minisci反應(yīng)中用于產(chǎn)生自由基的前體化合物主要包括羧酸、活化和未活化的烷烴、硼酸、亞磺酸鹽、鹵代烴、醇、胺。但是使用自然界中廣泛存在且含量豐富的醛和酮作為烷基自由基來源的Minisci反應(yīng)卻未有報道,其挑戰(zhàn)在于反應(yīng)需要斷裂碳氧雙鍵并且羰基化合物與氮雜芳環(huán)的極性不匹配。近日,南開大學(xué)汪清民教授課題組在這一領(lǐng)域取得重大突破,他們將光催化條件下的質(zhì)子遷移電子耦合(PCET)過程和生物體中的自旋中心遷移(SCS)過程結(jié)合起來,實現(xiàn)了由醛或酮作為烷基自由基等價體的Minisci碳氫鍵烷基化反應(yīng)。該方法能夠?qū)︶t(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物和有機材料進行后期官能團化修飾,為新藥和新材料的研發(fā)提供了一種高效實用的方法。相關(guān)研究成果申請發(fā)明專利,并發(fā)表于Sci. Adv. 2019, 5 : eaax9955.

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在有機化學(xué)領(lǐng)域,羰基化合物常常作為關(guān)鍵的合成子合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子。羰基化合物參與的反應(yīng)類型如:Grignard反應(yīng)、Wittig反應(yīng)、還原胺化反應(yīng)等均是將羰基化合物作為碳正離子等價體的反應(yīng)。通過極性反轉(zhuǎn)的方式也可以實現(xiàn)羰基化合物作為碳負離子等價體的反應(yīng)。但羰基化合物脫氧作為烷基自由基等價體的反應(yīng)卻從未實現(xiàn)(圖1A。因此,將羰基化合物作為親核性的烷基自由基來參與有機化學(xué)反應(yīng)無疑將豐富羰基化合物的反應(yīng)性,使得其在合成中的應(yīng)用更加廣泛。
生物體中進行著各種各樣的自由基反應(yīng),其中質(zhì)子遷移電子耦合(PCET)是生物體中一種非常重要的活化醛和酮的過程。最近,Knowles課題組報道了一系列光催化的PCET過程實現(xiàn)醛和酮向羰游基的轉(zhuǎn)化(圖1B。脫氧核糖作為DNA的合成單元,是由核糖通過自由基脫氧過程合成的。該過程的關(guān)鍵一步在于羰游基發(fā)生自旋中心遷移(SCS)脫去一分子水得到脫羥基的產(chǎn)物(圖1C
南開大學(xué)汪清民教授課題組在Minisci反應(yīng)方面做了一系列開創(chuàng)性的工作(Sci. Adv. 2019, 5: eaax9955Chem. Sci. 2019, 10, 976; Org. Lett2019, 21: 5728; Org. Lett201820, 5661; Org. Chem. Front20196, 2902; J. Org. Chem. 201984, 7532.)。考慮到光催化條件下的PCET過程和生物體中進行的SCS過程的高效性,南開大學(xué)汪清民教授課題組將光催化條件下的質(zhì)子遷移電子耦合(PCET)過程和生物體中進行的自旋中心遷移(SCS)過程結(jié)合起來,通過PCET過程活化羰基得到羰游基,羰游基對氮雜芳環(huán)加成后再通過SCS過程斷裂C-O鍵來實現(xiàn)羰基化合物脫氧的Minisci反應(yīng)(圖1D

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羰基化合物脫氧的Minisci反應(yīng)

作者4-羥基喹唑啉和丙酮(溶劑)作為反應(yīng)底物,篩選了多種光催化劑和還原劑。當(dāng)使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF61 mol%)作為光催化劑,三-(三甲基硅基)硅烷(TTMS 2.0 equiv)作為還原劑,TFA作為質(zhì)子源時反應(yīng)能以96%的核磁收率得到目標產(chǎn)物12。隨后作者以環(huán)己酮為烷基化試劑對反應(yīng)溶劑進行篩選,得到乙腈是最優(yōu)的反應(yīng)溶劑。作者進一步做了控制實驗,該反應(yīng)在沒有光照、沒用光催化劑、沒有酸以及沒有還原劑的條件下均不能發(fā)生。值得注意的是,反應(yīng)使用TTMS作為還原劑是非常重要的,因為常用的胺類還原劑會與TFA形成鹽,HEH還原劑會將氮雜環(huán)給還原得到氫化的產(chǎn)物(表1

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1 反應(yīng)條件的篩選a
得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后,作者首先對酮和醛的底物范圍進行考察,作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對于酮和醛的適用范圍較廣且以中等到良好的收率得到目標產(chǎn)物(2)。環(huán)狀和鏈狀的酮均能以中等到良好的收率得到目標產(chǎn)物(12-23),但是對于鏈狀酮來說,隨著碳鏈長度的增加,反應(yīng)的產(chǎn)率逐漸降低。作者推測隨著碳鏈長度的增加,生成的羰游基的位阻逐漸增加,這使得羰游基對氮雜芳環(huán)的親核加成能力逐漸下降。該反應(yīng)對于多種多樣的醛也同樣適用(24-37),而且鏈狀醛的產(chǎn)率比鏈狀酮要高,這是由于由醛形成的羰游基(二級碳)比酮形成的羰游基(三級碳)位阻要小。
隨后作者對氮雜芳環(huán)的底物適用范圍進行考察,該反應(yīng)對于氮雜芳環(huán)的適用范圍較廣且以中等到良好的收率得到目標產(chǎn)物,反應(yīng)發(fā)生在氮雜芳環(huán)上最缺電子的位置(表2)。作者首先對4-羥基喹唑啉類底物進行考察,無論是吸電子基取代還是供電子基取代的4-羥基喹唑啉均能夠以較好的收率得到目標產(chǎn)物(38-43)。一些常見的氮雜芳環(huán)如苯并噻唑、噠嗪、4-甲氧基喹啉等也能以中等的收率得到目標產(chǎn)物(44-49)。吡啶類底物同樣也能適用于該反應(yīng),4-苯基和叔丁基吡啶能以中等的收率得到C2位單烷基化的產(chǎn)物(50, 51)。這是因為單烷基化的產(chǎn)物5051由于親電性降低,很難進行雙烷基化反應(yīng)。2,6-二甲基吡啶能以良好的收率得到C4位烷基化的目標產(chǎn)物(52)。
在藥物分子中引入小的官能團(甲基、乙基、異丙基、叔丁基等)對于藥物化學(xué)家研究這類藥物的性質(zhì)具有重要的意義。為了展示這種方法的實用性,作者用該方法對一些常見的藥物和天然產(chǎn)物進行后期官能團化研究(2)。例如,乙托貝特能夠以中等的收率得到得到吡啶環(huán)烷基化的產(chǎn)物53。甲吡酮是皮質(zhì)醇生物合成的抑制劑,能夠以35%的收率選擇性得到單烷基化的產(chǎn)物54。米力農(nóng)是磷酸二酯酶3的抑制劑和血管舒張劑,能夠以41%的收率得到烷基化產(chǎn)物55。抗組胺藥氯雷他定可在吡啶環(huán)C2位選擇性烷基化得到56

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反應(yīng)底物范圍a

在探索了反應(yīng)的底物適用范圍和反應(yīng)的應(yīng)用性后,作者對反應(yīng)的機理進行研究(圖2)。從文獻中查得TTMS的氧化電勢為0.71V,而光催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的氧化電位位1.21V,這說明三價的光催化劑Ir*3+能夠?qū)?/span>TTMS氧化成TTMS+?,同時得到強還原性的二價態(tài)光催化劑。猝滅實驗證明了TTMS能夠?qū)⒐獯呋瘎┾?/span>(圖 2A)。當(dāng)以57為烷基化試劑時,能夠以45%的收率得到叔丁基加成的產(chǎn)物58,這表明相應(yīng)的羰游基通過α裂解得到叔丁基自由基(圖 2B)。當(dāng)以59為烷基化試劑,能夠以16%的收率得到乙基自由基加成的產(chǎn)物39這表明相應(yīng)的羰游基通過β裂解得到乙基自由基(圖 2B)。在模板反應(yīng)條件下,以60作為反應(yīng)底物僅僅得到微量的產(chǎn)物40,這說明60不是反應(yīng)中間體(圖 2C)。在模板反應(yīng)條件下,以62作為反應(yīng)底物沒有檢測到產(chǎn)物13生成,這說明62不是反應(yīng)中間體(圖 2C)。在模板反應(yīng)條件下,不加羰基化合物,沒有檢測到65的生成,這說明光催化劑不能將8還原(圖 2C)。在模板反應(yīng)條件下,以66作為反應(yīng)底物,能夠以92%的收率得到產(chǎn)物12,這說明64是反應(yīng)中間體。作者推測64被光催化劑還原得到中間體10,中間體10發(fā)生SCS脫去一分子水得到脫羥基的中間體1111從溶劑中攫取一個氫原子得到最終產(chǎn)物12(2C)。當(dāng)用氘代丙酮作為反應(yīng)溶劑時,以96%的收率得到芐位上氘的產(chǎn)物,這說明11從溶劑丙酮中攫取一個氫原子得到最終產(chǎn)物12(圖 2D)

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機理實驗
基于機理實驗和相關(guān)文獻報道,作者提出了如下的反應(yīng)機理(圖3)。在光照條件下,光催化劑被激發(fā),激發(fā)態(tài)的三價光催化劑將三-(三甲基硅基)硅烷(TTMS)氧化成TTMS+?,同時得到強還原性的二價態(tài)光催化劑。在酸性條件下,二價態(tài)的光催化劑與羰基化合物6發(fā)生PCET過程完成整個光催化的循環(huán),同時得到羰游基7,親核性的羰游基7對氮雜芳環(huán)加成得到反應(yīng)中間體9。反應(yīng)中間體9的氮α位脫去質(zhì)子得到中間體10,中間體10發(fā)生SCS脫去一分子水得到脫羥基的中間體1111從溶劑中攫取一個氫原子得到最終產(chǎn)物12
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提出的反應(yīng)機理
總結(jié):汪清民教授課題組將光催化條件下的質(zhì)子遷移電子耦合(PCET)過程和生物體中進行的自旋中心遷移(SCS)過程結(jié)合起來,通過PCET過程活化羰基得到羰游基,羰游基對氮雜芳環(huán)加成后再通過SCS過程斷裂C-O鍵來實現(xiàn)羰基化合物脫氧的Minisci反應(yīng)。高的反應(yīng)效率、溫和的反應(yīng)條件、廣泛的底物適用范圍和良好的官能團兼容性使得該反應(yīng)特別適用于對復(fù)雜的含氮藥物和天然產(chǎn)物進行后期官能團化修飾。這也是首例將羰基化合物作為烷基自由基等價體的反應(yīng)。
本篇工作通訊作者為南開大學(xué)的汪清民教授。南開大學(xué)博士研究生董建洋為該論文的第一作者,南開大學(xué)副研究員劉玉秀、講師宋紅健、碩士研究生王振和王皛琛對該工作的順利進行也做出了重要貢獻。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點項目(21732002) 和南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士生科研創(chuàng)新計劃項目的資助。
 文章鏈接:https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax9955


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