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大連理工彭孝軍院士課題組Chem.Sci： 頻率上轉換光敏劑用于深層腫瘤光動力治療

來源：化學加（ID：tryingchem）      2019-10-14
導讀：大連理工大學彭孝軍院士課題組基于頻率上轉換發光（FUCL）設計了一種單光子光敏劑（FUCP-1）。FUCP-1光穩定性十分好，并且具有突出的上轉換量子產率，可以用于成像指導光動力治療（PDT），尤其在深層腫瘤光動力治療過程中對腫瘤的抑制明顯。該研究結果對基于FUCL的深層腫瘤的光動力治療有一定的指導作用。這是首次報道頻率上轉換發光用于光動力治療，該成果發表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/C9SC04034J）

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 圖1. FUCP-1 用于PDT示意圖（圖片來源：Chem. Sci.）

光動力治療是臨床認可的一種非侵入性癌癥治療方式，該治療方式依賴于光動力治療媒介，即光敏劑（PSs）。光敏劑在沒有受到光照射時對正常細胞是基本無毒的，但是用特定的光照射后，在腫瘤部位產生單線態氧或自由基，就變得對腫瘤細胞是高毒性的，從而殺死腫瘤細胞。傳統的光敏劑是對可見光(波長在400–700 nm）響應的，但是可見光組織穿透力差，無法穿透深層組織，啟動深層組織的光動力治療。相反，近紅外（NIR）的治療窗口（700-900nm）可以有效的穿透深層組織且只會造成輕微光損傷，因此用近紅外光實現深層組織的光動力治療對進一步臨床應用十分重要 。現有的NIR光敏劑存在合成困難，抗光漂白性差，產生有效活性氧（ROS）的效率低，對深層腫瘤殺傷效果不佳等缺點。為了克服這些缺點，上轉換發光成了深層腫瘤光動力治療的焦點。上轉換發光就是吸收低能量長波長的光子發射高能量短波長的光，即反斯托克斯發光。上轉換發光，又分為稀土上轉換發光、雙光子吸收（TPA）、頻率上轉換發光。相較與其它兩種發光材料，頻率上轉換發光材料具有更低的毒性（稀土毒性大）且更易引發深層腫瘤的光動力治療（雙光子需要更多的能量激發）。但是目前少有研究FUCL用于抗腫瘤。因此，彭孝軍院士課題組設計合成了一種單光子激發的頻率上轉換光敏劑FUCP-1用于深層腫瘤光動力治療。

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圖2. 不同上轉換機理示意圖（圖片來源：Chem. Sci.）

作者選擇羅丹明衍生物作為FUCP-1的骨架。這是因為羅丹明結構具有優良的熱帶（hot-band）吸收能力能夠產生反斯托克斯發射（長波激發，短波發射）。在單光子上轉換的光動力治療過程中，引入碘原子（I）極大的促進了激發單線態S1向激發三重態T1的轉變(系間穿越，ISC)。ISC能力的增加極大的促進了單線態氧的產生。不同于傳統的斯托克斯發射（短波激發，長波發射），FUCP-1的上轉換過程可以通過長波（808 nm）激發。值得注意的是，FUCP-1具有良好的上轉換發光量子產率（>12%）和優秀的光穩定性。此外FUCP-1可以有效的產生單線態氧，并且對4T1細胞有很高的抑制作用。FUCP-1通過靜脈注射到體內后，在腫瘤部位聚集。用808 nm的光照射后，對腫瘤的抑制效果極佳（~73.7%）。更重要的是24h內FUCP-1就會從體內被清除，因此在PDT過程中對正常組織毒性極低。這些優點表明，單光子頻率上轉換光敏劑FUCP-1，可作為一種理想的光治療平臺用于深部腫瘤治療。

作者在合成了FUCP-1之后，對FUCP-1的上轉換發光性質進行了研究。結果表明，FUCP-1適合用于長期的影像觀察和光子引發的癌癥治療。基于FUCP-1的光物理性質，作者對FUCP-1產生單線態氧的能力進行了分析。作者利用商業染料DPBF對比了FUCP-1與其非鹵代類似物NRh-1產生單線態氧的能力，確定了碘原子的重原子效應有利于觸發單光子上轉換過程，產生單線態氧。隨后，作者還研究了溫度對上轉換過程的影響，結果表明提高溫度，有利于上轉換過程的發生。在體外結果的基礎上，作者對FUCP-1在細胞內產生單線態氧的水平進行了分析。利用SOSG（一種檢測單線態氧的試劑）確定了FUCP-1上轉換過程中產生的ROS就是單線態氧。

 

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圖3. FUCP-1產生單線態氧能力的分析（圖片來源：Chem. Sci.）

隨后，作者研究細胞對FUCP-1的攝取和FUCP-1在細胞中的定位，并且評價了體外單光子上轉換激發誘導的細胞毒性。研究結果表明，FUCP-1可以很快被腫瘤細胞攝取，并聚集在線粒體中。毒性研究也表明FUCP-1有很好的生物相容性。這些結果都顯示FUCP-1有很好的PDT能力。


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 圖4. FUCP-1被腫瘤攝取及在腫瘤中的位置（圖片來源：Chem. Sci.）


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圖5. 毒性評價（圖片來源：Chem. Sci.）

基于體外的研究結果，作者進一步研究FUCP-1在體內對深層腫瘤的PDT效果。通過靜脈注射將FUCP-1注射到移植有4T1腫瘤的小鼠體內，結果表明FUCP-1在腫瘤部位聚集。然后作者評價了PDT效果，用808 nm照射注射了FUCP-1的腫瘤部位，腫瘤細胞生長受到抑制。

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圖6. 腫瘤部位成像及體內PDT效果（圖片來源：Chem. Sci.）

總結：大連理工大學彭孝軍院士課題組基于頻率上轉換發光原理設計了一種單光子上轉換光敏劑FUCP-1用于深層腫瘤光動力治療，這是首次報道頻率上轉換發光用于光動力治療。FUCP-1量子產率高，光穩定性好，有利于實時監控其在體內對腫瘤的靶向性；而且24小時內從體內排除，系統毒性小。因此，FUCP-1有望作為一種基于光子驅動的深部腫瘤治療手段，為多功能光敏劑的設計提供一種理想的分子上轉換平臺。


撰稿人：犟子柳


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