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Malcolmson等人的開創性工作表明，Pd-膦噁唑啉(Pd-PHOX)催化劑可用于各種活化的C-前親核試劑對1，3-二烯的高對映選擇性的加成，但沒有評估弱親核性的前親核試劑如氨基酸衍生物。周其林院士等人報道了Ni(0)催化的1，3-二烯與簡單酮的偶聯反應，但當生成兩個手性中心時，得到了近1：1的非對映體混合物。這可能是由于第二個過渡金屬活化親核試劑時不僅會擴大反應的范圍，而且對反應性弱的親核試劑，如醛亞胺酯類，也會提供對立體化學的額外控制。因此，資偉偉課題組設計了一個具有兩個催化循環的立體選擇性C-C偶聯反應體系，每個反應都涉及不同的過渡金屬。

 圖1. Pd-和Cu-協同催化策略（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

醛亞胺酯由于其在環加成反應、烯丙基烷基化等不對稱轉化過程中具有良好的立體控制作用，因而被選為親核試劑。最近，張萬斌課題組和王春江課題組分別報道了π-烯丙基鈀物種能夠在強堿條件下與銅絡合的氮雜亞甲基葉立德反應，立體選擇性地得到烯丙基化產物。在本文的體系(1B)中，作者設想在合適的堿和過渡金屬如Cu的作用下，金屬化氮雜亞甲基葉立德將作為親核試劑與由Pd-H介導的1，3-二烯類遷移插入生成的親電性π-烯丙基Pd中間體反應。Pd-H由Pd(0)物種與質子化的Br?nsted堿反應生成，該堿可同時再生Br?nsted堿，參與Cu-催化循環。Cu-和Pd-催化劑分別決定了親核試劑和親電試劑的構型，從而能夠在偶聯過程中控制產物3的兩個立體中心的構型。也就是說，使用兩種手性催化劑的不同組合，即Pd_R+Cu_R、Pd_S+Cu_R、Pd_S+Cu_S和Pd_R+Cu_S可以獲得所有四種可能的立體異構體。

首先，作者在30 °C下以1，3-二烯1a和丙氨酸衍生的醛亞胺酯2a為模型底物，Et₃N為堿，Pd-PHOX配合物Pd-1為催化劑，進行了初步實驗(圖2)。當Cu(I)與膦基二茂鐵噁唑啉配體(S,S_P)-L1活化醛亞胺酯時，得到了理想的偶聯產物3aa，產率為53%。雖然非對映體選擇性較差(dr=1.6：1)，但主要立體異構體的ee值為95%。Et₃N的選擇是反應的關鍵，強堿如Cs₂CO₃和DBU未能給出所需的產物，大位阻堿，如ⁱPr₂NEt，DABCO能催化這一反應，但轉化率極低。

 圖2. 反應條件優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

將Cu(I)配體切換到(S,S_P)-L2時得到了較好的產量和略高的dr。對一系列雙膦衍生的Pd-配合物考察顯示Josiphos衍生的Pd-6給出了最佳結果。當使用Cu(I)/ (S,S_P)-L2和Pd-6的組合時，以88%的產率得到(2S,3R)-3aa，為單一立體異構體，對映選擇性和非對映體選擇性優異(＞99％ee，＞20∶1dr)。相反地，用(R,R_P)-L2代替(S,S_P)-L2作為Cu(I)配體時，對映體選擇性完全逆轉：以83%的收率得到(2R,3R)-3aa，dr值為14∶1，ee 值>99%。對照試驗顯示Pd-和Cu-催化劑都是必不可少的。

為了測試這種偶聯的立體多樣性，作者在Pd-和Cu-催化劑的四種不同組合下進行了1a和2a的反應。如圖3所示，均能以良好的產率獲得3aa的四種立體異構體，且具有優良的對映選擇性和非對映選擇性。結果表明，一個催化劑在偶聯過程中控制親電性烯丙基的立體化學，另一個控制親核性烯醇式的立體化學。

接下來，作者考察了1，3-二烯的底物范圍(圖4)。R基可以是一個含缺電子、電中性或富電子取代基的苯環，取代基的位置對反應結果影響不大。在所有情況下，都得到了相應的產物(3ba-3ia)，產率中等至良好，具有優異的對映選擇性和非對映選擇性。其它芳香環(萘[3ja]、呋喃[3ka]、噻吩[3la]和吲哚[3ma])的底物在標準條件下反應良好。對于烷基取代的1，3-二烯，雖然產物(3na)的dr>20：1，ee為93%，但產率較低。3ga的絕對構型經單晶X-射線分析確定為(2S，3R)。

 圖4. 1，3-二烯的底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者考察了醛亞胺酯的范圍(圖5)。從天然和非天然α-氨基酸衍生出的醛亞胺都是1，3-二烯1a的適宜偶聯配偶體。值得注意的是，含有額外配位位點(酯[3ag]、胺[3ah]、甲基硫化物[3ai]和烯烴[3aj])的底物具有良好的耐受性。谷氨酸衍生的醛亞胺酯也能順利反應，但在酸性處理過程中，得到了內酰胺3ak。對內酯和環亞胺的衍生醛亞胺酯進行測試，發現它們分別得到了相應的環狀產物3al和3am，且具有良好的立體選擇性。作者還改變了醛亞胺的酯基，乙酯、異丙酯和叔丁酯都反應順利，相應產物的dr>20：1，ee>99%。大位阻酯基的存在略微提高了產率(比較3an、3ao和3ap的產率)，這可能是因為空間位阻減少了起始醛亞胺在反應過程中的水解。 

圖5. 醛亞胺酯的范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在考察了這種偶聯反應的底物范圍后，作者探討了它的立體多樣性(圖6)。為此，用單獨的Pd-6對映體和兩個L2-Cu對映體進行反應。在此條件下，3ab、3ca、3da、3fa、3ja和3am的對映體均以優良的產率得到，且具有優良的非對映選擇性和對映選擇性。從甘氨酸酯衍生出的醛亞胺的反應有可能獲得雙偶聯產物，因此作者用一種大位阻的酮亞胺代替醛亞胺，以阻止第二次偶聯反應。例如，在不改變標準反應條件的情況下，合成了3aq和3eq，兩種非對映異構體的產率優良，均具有>20：1的dr值和>99%的ee值。

 圖6. 立體多樣性合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

親核試劑對1，4-二取代二烯的加成極為罕見，因為它們的反應活性很低，并且區域選擇性控制極具挑戰。因此，作者也用一些帶有芳基和烷基的內部1，3-二烯來測試該方法(圖7)。這些二烯的產率和非對映選擇性均低于端二烯，但在三種情況下對映選擇性都良好。此外，區域選擇性被完全控制，加成反應完全發生在烷基取代位點。最后，用這些內部1，3-二烯也可以實現立體多樣性的反應。該結果表明，用作者的方法可以很容易地得到具有兩個相鄰手性中心(在α-和β-位)的合成有用的氨基酸酯的四種可能的立體異構體。 

 圖7. 內部1,3-二烯的立體多樣性偶聯（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：南開大學資偉偉課題組報道了一種在Pd-和Cu-協同催化下，1，3-二烯與醛亞胺酯的立體多樣性偶聯反應。該方法具有廣泛的底物范圍，可以通過改變兩種手性金屬催化劑的構型來制備具有優秀非對映選擇性和對映選擇性的兩個相鄰手性中心(α-和β-)的合成有用的氨基酸酯的所有四種可能的立體異構體。該項工作也為其它與Pd-H相關的協同催化提供了理論依據。

撰稿人：詩路化語