一、Friedl?nder反應(yīng)和新轉(zhuǎn)化的發(fā)現(xiàn)Friedl?nder反應(yīng)是眾多的有機(jī)人名反應(yīng)中比較重要的反應(yīng)之一,該反應(yīng)發(fā)現(xiàn)至今已有100多年的歷史，目前仍然是人們關(guān)注和研究的重點(diǎn)之一，每年還有大量涉及該反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道。在不同類型的Friedl?nder反應(yīng)中，鄰氨基芳香腈與環(huán)（已）酮反應(yīng)制得吖啶及其類似物的反應(yīng)格外引人注目（Scheme 1）。這類化合物的典型代表是經(jīng)由鄰氨基苯甲腈與環(huán)己酮縮合所制得的9-氨基-1,2,3,4-四氫吖啶（他克林，Tacrine, THA），該化合物早在1906年就已由德國(guó)學(xué)者合成出來(lái)，但其應(yīng)用一直沒(méi)有得到開(kāi)發(fā)。上世紀(jì)八十年代，英美科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，該化合物具有延緩Alzheimer癥的功能；1993年成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)用于治療老年癡呆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，至今仍然是臨床應(yīng)用的藥物之一。但該藥存在肝毒性較大、日服用次數(shù)多、服用劑量大等不足，影響了其使用，因此人們對(duì)其做了大量的結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列他克林衍生物及其類似物，取得了一些進(jìn)展，如毒副作用較低的維那克林，綜合性能較好的A7A等。在進(jìn)行他克林結(jié)構(gòu)修飾物研究中，當(dāng)我們用5-硝基-2-氨基苯甲腈代替鄰氨基苯甲氰與環(huán)己酮反應(yīng)，除了得到預(yù)期的目標(biāo)物——7-硝基他克林外，還得到一種淺黃色的固體(Scheme 2)。
Scheme2
該固體的元素分析表明它可能是預(yù)期的7-硝基他克林的單水合物；但紅外、核磁和質(zhì)樸表征表明它的結(jié)構(gòu)不可能是7-硝基他克林，因?yàn)樵?/span>1H NMR中，化學(xué)位移于1.05-1.80處存在10個(gè)（不是8個(gè)）亞甲基質(zhì)子吸收峰；在13C NMR中，化學(xué)位移112-162ppm處存在7個(gè)（不是9個(gè)）SP2雜化的碳原子吸收峰，化學(xué)位移21-69ppm 處存在6個(gè)（不是4個(gè)）SP3 雜化碳原子吸收峰；ESI質(zhì)譜給出的分子離子峰為261（不是243）。這都表明得到的化合物不可能是預(yù)期的7-硝基他克林，只可能是新的化合物（4H-3,1-苯并噁嗪或二氫喹唑啉酮）。早期，我們認(rèn)為這種新轉(zhuǎn)換產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是4H-3,1-苯并噁嗪衍生物，這個(gè)結(jié)論也在隨后獲得馬德里大學(xué)的Contelles教授課題組的確認(rèn)（J. Chem. Res., 2008,(8), 536-536）.隨后，我們意識(shí)到，新轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)更可能是二氫喹唑啉酮骨架物。這里，4H-3,1-苯并噁嗪和二氫喹唑啉酮骨架的差別十分細(xì)微，很難區(qū)別。通過(guò)大量細(xì)致的波譜表征、單晶測(cè)定、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算等表明新轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是二氫喹唑啉酮。這里，德國(guó)Rostock大學(xué)的Peter Langer和浙江科技大學(xué)的吳曉峰合作用二維核磁測(cè)定并分析了遠(yuǎn)程質(zhì)子想和作用，為開(kāi)展喹唑啉酮骨架結(jié)構(gòu)的確定起到了重要作用（RSC Adv., 2014, 4, 8–17）二、新舊轉(zhuǎn)化關(guān)系及其轉(zhuǎn)化機(jī)理系統(tǒng)研究表明：新轉(zhuǎn)化具有很好的普適性，新舊轉(zhuǎn)化可能同時(shí)存在，關(guān)鍵是羥胺中間體是否脫水：若脫水則按Friedl?nder反應(yīng)途徑進(jìn)行；不失水，則按新轉(zhuǎn)化機(jī)理進(jìn)行（Scheme 3）：PDF轉(zhuǎn)化的命名 由于這是在進(jìn)行Friedl?nder反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)的由分子內(nèi)的Pinner縮合到Dimroth重排而生成喹唑啉骨架物的轉(zhuǎn)化，因此我們?nèi)∵@三個(gè)人名反應(yīng)的首字母組成而命名為PDF轉(zhuǎn)化（Synlett. 2008. (2), 233-236）。PDF轉(zhuǎn)化機(jī)理獲得了一系列證據(jù)的證實(shí)，特別是東北師范大學(xué)張景萍教授的工作從理論上對(duì)PDF轉(zhuǎn)化機(jī)理提供了幫助（J. Computational Chem., 2015, 36, 1295-1303）。三、新型分岔反應(yīng)的特征及其可控PDF轉(zhuǎn)化 由于這類底物在進(jìn)行Friedl?nder反應(yīng)和PDF轉(zhuǎn)化中都經(jīng)過(guò)羥胺關(guān)鍵中間體，故此這類底物的反應(yīng)是一類新型分岔反應(yīng)，其顯著特征是：分岔產(chǎn)物不是結(jié)構(gòu)類似物，也不是同分異構(gòu)體（這兩點(diǎn)是一般文獻(xiàn)報(bào)道的分岔反應(yīng)的主要特征），而是兩類結(jié)構(gòu)迥異的骨架產(chǎn)物。毫無(wú)疑問(wèn)，這兩種轉(zhuǎn)化的含氮雜環(huán)化合物都十分重要，在天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、材料等領(lǐng)域廣泛存在。如能實(shí)施可控的單一轉(zhuǎn)化則無(wú)需分離，其效率和環(huán)境價(jià)值一目了然。系統(tǒng)的研究表明：酸性（部分中性、加熱）條件下則為Friedl?nder產(chǎn)物，堿性條件下則幾乎都為PDF轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。有意思的是，文獻(xiàn)關(guān)于這類底物的Friedl?nder反應(yīng)恰恰以酸性條件催化為主，幾乎不見(jiàn)堿性條件下的轉(zhuǎn)化，這也說(shuō)明了為什么這類反應(yīng)雖為世人認(rèn)知百年而未能發(fā)現(xiàn)PDF轉(zhuǎn)化的原因。底物拓展研究表明：可控的PDF轉(zhuǎn)化具有非常好的底物普適性，可以便捷地利用可控PDF轉(zhuǎn)化合成一系列含有嘧啶酮骨架的含氮雜環(huán)化合物。堿、有機(jī)胺、微波、離子液體、卡賓等都可以實(shí)施或促進(jìn)PDF轉(zhuǎn)化的進(jìn)行。至此，可以清楚地認(rèn)知此類反應(yīng)的全貌：即Friedl?nder反應(yīng)僅是此類反應(yīng)的一半內(nèi)容，而另一半PDF轉(zhuǎn)化一直深藏未露。很顯然，如果PDF轉(zhuǎn)化僅僅局限在鄰氨基腈與羰基化合物的轉(zhuǎn)化上，由于底物的局限性，這個(gè)反應(yīng)的應(yīng)用將十分局促。當(dāng)我們把思路打開(kāi)，研究表明氨基、腈基、不飽和羰基化合物等三官能團(tuán)雙分子的隨意組合都能進(jìn)行PDF轉(zhuǎn)化。此外，鄰氨基酸/酯與羰基化合物、鄰羥基腈與羰基化合物及其相關(guān)的組合都可以進(jìn)行PDF轉(zhuǎn)化。 上面均是三官能團(tuán)雙分子之間的PDF轉(zhuǎn)化，更可喜的是，三官能團(tuán)三分子之間的PDF轉(zhuǎn)化（方程五）也可以實(shí)現(xiàn)：五、含有PDF轉(zhuǎn)化的一鍋串聯(lián)反應(yīng)我們把諸多可以生成鄰氨基腈的反應(yīng)與PDF轉(zhuǎn)化進(jìn)行組合，實(shí)施了一系列含有PDF轉(zhuǎn)化的構(gòu)建多氮稠合雜環(huán)化合物的轉(zhuǎn)化。比如我們組合東北師大劉群教授駕輕就熟的烯二硫醚與印度多個(gè)課題組采用的吡喃酮與丙二睛的轉(zhuǎn)化，可以由一鍋吡喃酮與丙二睛、羰基化合物多步一鍋轉(zhuǎn)化得到多取代喹唑啉酮（Scheme 4）。這個(gè)反應(yīng)的完整轉(zhuǎn)化過(guò)程至少包含了親核、環(huán)縮合、逆D-A、分子內(nèi)的Pinner、Dimroth重排（PDF轉(zhuǎn)化）等近十步連續(xù)轉(zhuǎn)化，非常高效和有趣！而瑞典Olof Ramstrom教授等則組合Henry反應(yīng)與PDF轉(zhuǎn)化，利用鄰腈基芳香醛與硝基烷烴反應(yīng)，一鍋制備了異吲哚酮（Scheme 5）（J. Org. Chem., 2008, 73: 2582；Chem. Commun., 2008,768-770）.六、發(fā)現(xiàn)了溶劑醇參與的PDF轉(zhuǎn)化當(dāng)我們用鄰氨基腈、羰基化合物在醇溶液中進(jìn)行PDF轉(zhuǎn)化研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，醇可以參與底物的PDF轉(zhuǎn)化，從而得到鄰氨基腈、羰基化合物和醇三組分一鍋縮合生成4-烷氧基取代的喹唑啉衍生物（Scheme 6）。七、首次在同一底物的反應(yīng)中，既得到了Friedl?nder和PDF轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，還得到了交叉縮合的產(chǎn)物當(dāng)我們用對(duì)稱的鄰氨基噻唑并噻唑腈化物與羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，在產(chǎn)物中不僅分離得到了Friedlander反應(yīng)物、PDF縮合產(chǎn)物，還得到了兩者交叉縮合的產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)獲得了單晶測(cè)定的證實(shí)（Scheme 7）.
Scheme7
而且，令人驚訝的是，一些對(duì)稱的鄰氨基噻吩腈化物與芳香醛經(jīng)過(guò)PDF轉(zhuǎn)化所得到的產(chǎn)物具有異常高的熱分解溫度。共價(jià)有機(jī)小分子能有如此高的熱穩(wěn)定性，不可思議。高度對(duì)稱的、分子量在1000左右的近似剛性的C60和葫蘆脲也不過(guò)在700oC左右，高能鈍感炸藥TACOTA也不過(guò)420oC，其原因（機(jī)理）值得探索。八、PDF轉(zhuǎn)化的初步應(yīng)用研究a）1H,3H-喹唑啉酮-2,4-二酮?jiǎng)?chuàng)新合成及藥物改進(jìn)研制。在用鄰氨基腈與對(duì)二苯甲醛的PDF轉(zhuǎn)化中發(fā)現(xiàn)，鄰氨基腈可以與DMF進(jìn)行改進(jìn)的PDF轉(zhuǎn)化快捷生成喹唑啉二酮，而喹唑啉二酮是合成阿呋唑嗪等臨床藥物的重要中間體（Scheme 8）。目前，它們的合成均需要經(jīng)過(guò)劇毒的腈酸，使用、環(huán)保均較麻煩，改用我們的新工藝則可以快捷、綠色、環(huán)保實(shí)施轉(zhuǎn)化。
Scheme 8
b）西地那非骨架的創(chuàng)新合成。輝瑞等公司生產(chǎn)西地那非均需要經(jīng)過(guò)酰胺縮合、關(guān)環(huán)和脫氫芳構(gòu)化等步驟完成核心骨架的構(gòu)建；改用PDF轉(zhuǎn)化只需一步就可以由鄰氨基腈與醛形成核心骨架（Scheme 9）。
Scheme 9
迄今為止，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多個(gè)課題組參與到PDF轉(zhuǎn)化的研究之中，一些新的技術(shù)如微波、研磨、有機(jī)胺和卡賓催化等均可在PDF轉(zhuǎn)化上獲得應(yīng)用。系統(tǒng)的工作表明：PDF轉(zhuǎn)化具有很好的底物普適性，是構(gòu)建多氮雜環(huán)、特別是喹唑啉酮的經(jīng)濟(jì)、高效合成方法。由于多氮雜環(huán)骨架物的光譜生物活性，正在設(shè)計(jì)研究的西地那非電子等排體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的生物活性。后續(xù)工作中，值得將將氨基、腈基和羰基的三官能團(tuán)雙分子反應(yīng)全面引向親核、親電和鉚合基團(tuán)相組合的三官能團(tuán)三分子之間的轉(zhuǎn)化；深入開(kāi)展含有PDF轉(zhuǎn)化的應(yīng)用研究，爭(zhēng)取在創(chuàng)新藥物和功能材料領(lǐng)域取得突破。[1] Li, J. R.; Ma, S. L. A newand efficient synthesis of 2H-3,1-benzoxazinecompounds [J]. Chin. Chem. Lett., 2005, 16, 1424-1426.[2] Li, J. R.; Zhang, L. J.;Shi, D. X.; et al. Investigation ofthe reaction of o-aminonitriles withketones: A new modification of Friedl?nder reaction and structures of itsproducts [J]. Synlett, 2008, 2, 233-236.[3] Li, J. R.; Chen, X.; Shi, D. X.; et al. A new and facile synthesis of quinazoline2,4(1H, 3H)-diones[J]. Org. Lett., 2009, 11, 1193-1196.[4] Yang, L. P.; Shi, D. X.; Chen, S.; et al. Microwave-assisted synthesis of 2,3-dihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidin-4(1H)-ones catalyzed by DBU in aqueous medium [J]. Green Chem., 2012, 14, 945-951.[6]Liu, M. X.; Li, J. R.; Chen, S.; et al. One-pot NHC-assistedaccess to 2,3-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-4(1H)-ones [J]. RSCAdvances, 2014, 4, 35629-35634.[5] Liu, M. X.; Li, J. R.; Zheng, K.; et al. Base-catalyzedone-pot tandem reaction: an effective strategy for the synthesis ofpyrazolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives [J]. Tetrahedron, 2015,71, 7658-7662.[7] Qiu, F.D.; Yang, J. J.; Shi, D. X.; et al.Synthesis of thieno[2,3-b]thiophenefused pyrimidine derivatives viasequential conversion of 3,4-diaminothieno[2,3-b]thiophene-2,5-dicarbonitrile with carbonyl compounds [J]. Tetrahedron Lett., 2016, 57, 1210-1214.
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