欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

含氟有機分子在藥物化學，材料化學等領域中扮演著關鍵角色。含氟基團中，二氟甲基作為羥基、巰基及氨基等基團的生物電子等排體，不僅能改變分子脂水分布及代謝性質，還可作為弱氫鍵供體發揮作用，因此受到廣泛關注。傳統構建Csp3—CF2H鍵的方法主要分為兩類：分別是二氟甲基自由基對烯烴的加成與親核/親電二氟甲基物種與預活化分子的反應，其條件較劇烈，官能團容忍性較差，因此無法用于復雜分子的后期修飾。所以，開發溫和的二氟甲基化反應并將其用于活性分子后期修飾意義重大。

美國邁阿密大學Wei Liu課題組在前期開發銅介導烷基化合物氟官能團化反應（Chem. Eur. J.2018, 11559-11563.J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 3153-3159.）基礎上，考慮以烷基自由基為合成二氟甲基化合物的活性中間體，其可由自然界中廣泛存在的羧酸通過氧化或還原手段引發自由基脫羧生成；如果能以羧酸為起點，實現活性分子的二氟甲基化，將極大豐富二氟甲基化合物合成的手段。目前，活化羧酸的主流方法包括可見光催化引發或過渡金屬催化的脫羧等。銅元素作為一種常見金屬，廉價易得；但其穩定性和催化性質受環境影響大，作為催化劑的潛力尚待發掘。由于目前仍未有烷基自由基作為中間體的二氟甲基化反應的報道，作者猜想，能否將銅作為二氟甲基向烷基自由基轉移的媒介，結合羧酸易生成烷基自由基的特點，實現脂肪酸的脫羧二氟甲基化反應。最近，他們與中科院山西煤炭所的曹直研究員團隊合作，成功實現了該轉化。

圖1. 先前及新發展的烷基二氟甲基化方法。來源：J. Am. Chem. Soc.

作者設計了如下催化循環，CuI1與二氟甲基試劑2首先發生轉金屬化得到二氟甲基銅物種[CuI-CF2H]3，經計算，以AgCl為參比電極時，其標準電極電勢為-1.2 V（E0= –1.2 V vsAg/AgCl），其可能與活化酯5（RAE, E = –1.2 V vs Ag/AgCl）發生電子轉移被氧化為CuII7；5同時被還原，發生自由基脫羧得到烷基自由基6；6，7迅速重組得到CuIII8，隨后還原消除得到二氟甲基化產物9并再生催化劑1進入新的催化循環。

圖2. 設計的催化循環。來源：J. Am. Chem. Soc.

作者隨后以RAE 10的脫羧二氟甲基化反應為模型反應對反應條件進行探究。其最優條件為：以20 mol% CuCl為催化劑，20 mol% bpy為配體，1.3當量 (DMPU)2Zn(CF2H)2為二氟甲基化試劑，60 oC下于DMSO中反應8小時，能以98%收率得到二氟甲基化產物12（entry 1）；經驗證，不同的NHPI酯（entry 2），溶劑的改變（entry 3-5），催化劑、配體的有無（entry 8, 12）及反應溫度的改變（entry 9）均會對反應效率產生影響；在其他文獻中能夠用于催化RAE自由基脫羧的NiCl2·DME無法催化該反應（entry 7）；反應對銅鹽（entry 6）、空氣（entry 11）及現場生成10時引進的雜質（entry 10）不敏感；將二氟甲基試劑降至當量，收率有所降低（entry 13）；加入過量二氟甲基試劑時，反應中檢測到1,1,2,2-四氟乙烷（HCF2CF2H）及二氟甲烷（CF2H2）的生成。

圖3. 銅催化脂肪酸的脫羧二氟甲基化反應的條件優化。來源：J. Am. Chem. Soc.

得到最優條件后，作者對脫羧二氟甲基化反應的底物適用性進行了評估：其底物適用性廣，一級，二級，三級羧酸均可發生反應。其中，底物中的溴（15,29），醛基（40），雜芳環（35, 36, 42, 54），酚羥基（27），末端炔（37）及飽和雜環（45-54）未受影響；芳香乙酸（32-34）及酚氧乙酸（40-43）脫羧后由于會生成穩定的芐基或α-氧自由基，因此收率較高；底物為二酸時，兩個羧基都能被轉化為二氟甲基（38, 39）。作者還嘗試了一鍋法活化—脫羧的方法，一級（24）、二級（53）、三級（57）羧酸，芳香/酚氧乙酸（32, 41），雜環羧酸（54）均可順利發生反應。該反應還可以進行克級制備，5 mmol規模下，能以87%的收率得到49。

圖4.脫羧二氟甲基化反應的底物適用性。來源：J. Am. Chem. Soc.

作者隨后對復雜活性分子進行了二氟甲基化修飾。含二氟甲基的加巴噴丁58，巴氯芬59，雙氯酚酸60，醋氯酚酸61能以中等至優秀的收率得到。雜環藥物，包括吲哚美辛62，伊索克酸63，托美汀64和奧沙普秦65也可以順利反應。甾體羧酸（68-70），厄多司坦（71）和生物素（72）中的羧基也以中等以上收率被轉化為二氟甲基。結構復雜的霉酚酸（73）和立普妥（74）的脫羧二氟甲基化反應結果也令人滿意。其中，化合物62，66和73可通過一鍋法得到，證明該方法在藥物改造中同樣奏效，進一步降低了復雜分子二氟甲基化修飾的難度。

圖5. 復雜生物分子的改造。來源：J. Am. Chem. Soc.

為驗證反應機理，作者向底物10的脫羧二氟甲基化反應體系中加入1.0當量的自由基捕獲劑TEMPO，此時12的收率降低并檢測到TEMPO捕獲產物75。通過76的自由基鐘實驗，作者以77%收率得到開環產物。這兩項實驗證明反應經歷了烷基自由基歷程。

圖6. 機理驗證。來源：J. Am. Chem. Soc.

總結:邁阿密大學的Wei Liu課題組和中科院山西煤炭所的曹直課題組開發了首例銅催化脂肪酸的脫羧二氟甲基化反應，這也是首例非可見光引發銅催化RAE的C-C鍵生成反應。反應收率較高，具有優良的底物適用性和官能團耐受性，在復雜活性分子的后期修飾中也表現出強大的潛力。更重要的是，該反應獨特的二氟甲基向烷基自由基轉移的機理將為開發新型的二氟甲基化反應提供新思路。

撰稿人：H.D.