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01 合成化學的發展歷史

目前學術界公認的合成化學的標志就是1828年W?hler人工合成的尿素，這個工作不但打開了合成化學的大門，而且在科學史上也具有里程碑式的意義，這個工作徹底推翻了當時作為主流的神學觀點，即生命體征的物質只能夠由生命體自身來創造。

在此之后人們逐漸發，現通過合成化學不但可以在生命體外制備幾乎所有生命體內存在的物質，還可以創作出很多種生命體沒有的物質。比如說，1856年，Perkin合成了苯胺紫，這個化合物可以作為染料，極大的推動了紡織業的發展。

在合成化學上一個里程碑式的工作是1932年Domagk合成出第一類的抗生素的藥物，于我們大家非常熟悉的青霉素的發展還要早個近10年，作為首個合成藥物真正開啟了合成。在人類利用合成化學征服自然、改造自然的過程中，其中有很多里程碑式的工作，比如說像Woodward他完成了維生素B12非常復雜的工作。這標志著人類可以不依賴于生命體，制造出自然界中存在的最復雜的有機分子。但是在近期有很多制藥工業的發展依賴于合成化學。所以合成化學經歷了將近兩百年的發展，為人類社會的文明起到了很大的推動作用。

正是由于合成化學的重要性，這個學科一直以來在整個化學學科，乃至所有自然科學中都一直作為一個核心的研究內容。通過總結諾貝爾化學獎的一些頒獎情況可以看出，幾乎每十年的諾貝爾化學獎中，至少有三到四次是頒給和合成化學相關的化學獎。從1902年Emil Fischer到近期的2010年的，還有一些沒有列舉出來的近期的諾貝爾化學獎。在所有的這些諾貝爾化學獎得主里面，有超過四分之一是和合成化學相關的。

在所有的獲獎人里邊，是Robert B. Woodward和Elas J. Corey開辟了合成化學最偉大的時代，而且確立了合成化學不光是一門科學，同樣也是一門藝術。

如果說合成化學是整個學科的皇冠，那全合成就是這個皇冠上最璀璨的明珠。因為全合成研究的內容，就是從最簡單，非常容易獲得的原料出發，通過一步步的化學反應，最終制備出自然界存在的結構最為復雜的分子，這實際上是一個非常具有挑戰性的工作，也是我們人類征服自然和改造自然的一個利器。

02 合成化學的應用

此圖展示出來的是很多我們人類已經完成的復雜分子的全流程。哈佛大學的教授R. B. Woodward，被公認是合成歷史上最具天才式的合成大師，他上世紀三十年代到七十年代，近四十年的時間里，完成了無數的這些復雜分子的全流程工作，而且很多分子在當時極端落后的條件下完成，但那時候也沒有很多普學表征的這種方法，所以是極具挑戰性的。而且這種合成工作極大的推動了相關制藥企工業以及化學制造工業的發展，比如說奎寧合成，這個化合物實際上是在青蒿素發現之前，作為抗瘧疾的一個首選藥物。以及后邊很多像頭孢霉素、四環素、紅霉素的合成，都推進了抗生素研發的過程。

合成化學的成就不僅在于我們可以通過合成化學制備出有機小分子，后期的合成化學還可以完成如生物大分子之類。比如說中國科學家所完成的牛胰島素的人工合成，以及近期Danishefsky教授首次實現了生物大分子藥物，紅細胞聲稱素EPO的人工合成，從而推進了抗貧血癥的藥物研發的過程。這個分子，實際上是一個含有166個氨基酸和4個多糖結構的糖蛋白的分子，這可能是迄今為止人類所能合成出來的最大的生物分子，也具有非常重要的里程碑的意義。

合成化學為人類提供無數生活中不可缺少的物質，比如藥物分子，目前超過70%人類使用的重要藥物都是合成化學家提供的。比如幫助農業生產化學品，肥料、農藥等等，從而保證了人類賴以生存的食物來源。還比如像人類生活中不可缺少的很多日用化工材料，像衣服等等，都是合成化學家所提供的。

像我們日常生活中會用到很多的有機光電材料，比如說手機、電視等等這些材料實際上都是來自于導電高分子材料的發展和高效合成。所以在這個領域也是諾貝爾獎級的工作，在2000年諾貝爾化學獎就授予了這三位科學家，他們發現了導電高分子材料的高效制備，從而豐富了我們的日常生活。

此外我們人類實際上是生活在一個非常有趣的手性的世界中。

在2001年，諾貝爾化學獎就授予了三位，在手性化合物的高效合成中做出杰出貢獻的科學家。

而我們未來科學大獎在去年物質科學獎中，其中有兩位獲獎人，南開大學的周其林教授，以及四川大學的馮小明教授，也是因為在手性化學物的高效不對稱合成中做出了開拓性的成就，最終獲得了未來科學大獎的物質科學獎。

那我們為什么要做這些手性化學物的合成，一個非常著名的例子就是反應停，大家知道手性化學物他是有一對對應異構體。我們發現反應停這個事件告訴我們，對于這些手性化合物，可能其中一個光學活性的對應異構體是有活性的，而另外一個是完全沒活性，甚至是有潛在的毒副作用。所以這也是為什么我們需要現在在藥物的合成制備過程中盡可能的實現不對稱的合成，從而拿到單一的對應異構體，而不是一個混合物。

另外一些近期的實例實際上是在合成化學的發展過程中，不斷涌現出很多新的合成方法學，它進一步推進了合成化學的發展。比如說烯烴復分解反應，2005年的諾貝爾化學獎。他可以幫助我們去實現很多不同取代的烯烴化合物的制備。那他有什么用呢？實際上在很多功能材料，特別像高分子的聚合物里邊，烯烴復分解反應，會有很大的應用的前景。所以這也是為什么他被授予了2005年的諾貝爾化學獎。

近期可能對于合成化學來講，最重要的一個成就就是交叉偶聯反應，Cross Coulpling Reaction。這是近期在2010年授予的諾貝爾化學獎，有三位科學家分享了這個獎項，包括Heck偶聯、Negishi偶聯以及Suzuki偶聯。這個合成化學的工作，其實是極大的推動了制藥工業的發展，目前有很多小分子藥物的發現，以及工業化的生產都是通過這一類偶聯的合成化學方法來實現的。

創新藥物的研發過程

所以我們現在提到合成化學對于制藥工業的貢獻，就不得不說一說創新藥物整個研發過程。我們知道創新藥物實際上是一個非常漫長的過程，它大概可以分成兩個階段，一個是前期的discovery的階段，還有后期的development階段。對于合成化學來講，其實我們主要是聚焦在前期drug discovery的階段，這里邊其實合成化學扮演著一個非常核心的中心的地位，特別是小分子藥物的開發，需要合成化學家去高效的制備出很多的候選藥物分子，通過進一步和生物學家、藥理學家合作，對這些分子進行評價，從而獲得有效的候選藥物，進而在動物水平以及后期的人體臨床的過程中進一步評價，最終可以把這個藥物推向市場。

所以在整個的研發過程中，對于我們藥物研發、藥物發現的過程，最經典的一個流程是首先我們發現了一個有活性的化合物，然后進一步的發現這個化合物究竟可以治療什么樣的疾病，比如說它可以治療腫瘤或者是具有抗菌的活性。下面實際上就是我們合成化學所要扮演的一個重要的角色，就是通過合成化學我們可以去制備相應的分子，而且我們還可以對這個分子進行改造，進一步的去提高它的藥學的性質，讓它能有更好的成藥性，最終我們可以進一步的去develop，去開發這個藥物。

創新藥物研發實例--Halaven

我給大家舉一個近期非常典型的實例，比如說目前在2010年被美國FDA批準上市的一個治療轉移性乳腺癌的首選藥物叫做Eribulin，商品名叫做Halaven。這個藥物的研發實際上是充分體現出合成化學在其中扮演的一個重要角色。首先這個藥物實際上是源于一個海洋天然產物叫做Halichondrin B，大家可以看到右上角非常復雜的一個結構，這個化合物實際上最早是從新西蘭的海域中所發現的一個海綿，一個軟體動物里邊分離出來的，后邊科學家發現這個化合物具有很好的抗腫瘤的活些。

新藥研發中遇到的問題

那這個化合物的一個問題是什么？他實際上是從海洋生物里邊分離出來，因為這個海綿在全世界產量是非常非常少的，所以當時從自然界中只能分離出可能十幾二十毫克的化合物，很難滿足后期的基礎研究工作，更不用提創新藥物的研發了。所以合成化學家必須出來去解決所謂的生產問題。

美國哈佛大學的Kishi教授課題組，通過對天然產物全合成的空間，他們完成了天然產物首次合成，全合成。但是后來也發現，這個天然產物，由于全合成的路線也很長，也很難實現后邊的藥物的制備，而且更重要的是這個天然產物本身他存在很多的不穩定性的特點，所以它也很難成為一個藥物。在合成的基礎之上，Kishi教授課題組又對這個天然產物進行了大量的結構修飾改造，而且這些結構修飾改造是只能夠通過合成化學來實現，你很難直接對天然產物本身進行改造。進一步他們的發現，如果只保留這個化合物右邊這個藍色的片段，而左邊這個非常復雜紅色片段去掉，基本上對這個活性也沒有什么影響，甚至可以更好的提高他的抗腫瘤的效果。后面他們進一步的把這個藥物，E7389作為一個侯選藥物推向了臨床，最終被批準上市作為治療轉移性乳腺癌目前的首選藥物。

現在更有意思的是，對于藥物分子目前的工業化的制備，也是完全通過純粹的化學合成來完成的，大家可以看到是需要有62步的復雜的化學合成，但是合成化學家也是非常具有創造力的，而且通過62步的高效的制備，最終我們實現了化合物工業化的生產。所以這個實際上是一個非常生動的例子，告訴大家就是在經典的藥物研發過程中，合成化學起到一個非常重要的核心的推動作用。

化學的半合成

除了我們對這些藥物分子實現全合成以外，還有很多合成化學可以參與的，比如說半合成，我們可以通過從生物發酵獲得的原料出發，對它進行相應的修飾，那我們就可以進一步的去提高，從自然界中分離出來的藥物分子的活性，比如像很多抗生素的開發，都是通過半合成，像亞胺培南（β-內酰胺類）抗生素就是通過化學的半合成來實現的。

案例---紫杉醇

還有一個非常生動的例子，就是我最早給大家介紹的紫杉醇，目前紫杉醇的工業化生產也是通過化學的半合成，他從自然界中可以分離到10-去乙酰基baccatin III（10-deacetylbaccatin III），然后再通過接近十步的化學轉化，就可以實現最后的紫杉醇的制備，這也是目前工業化生產這么一個過程。

當分子生物學蓬勃發展以來，我們現在創新藥物的研發又有一個新的策略，就是基于一個靶點導向的創新藥物的發現。這里邊實際上是早期的生物學家扮演著很重要的角色，首先通過生物學的發現，你可以找到一個藥物靶點，再通過大規模的篩選化合物，就可以獲得對藥物靶點這么一個調控的分子。同樣合成化學也扮演著一個很重要的角色，只有通過合成化學，才能夠對這些化合物進行結構優化改造，獲得構效關系，最終能夠推進這個藥物的研發。

有一個很經典的流程就是你有一個生物學的靶點，通過篩選這些化合物，包括這些化合物庫的構建，實際上也是通過合成化學來實現的。有了先導化合物之后，我們就通過合成化學，利用藥物化學的手段，去進一步的對它優化，一旦有了這個優選的藥物分子，我們還需要通過工業化所謂的process chemistry對這個化合物進行大量的制備，今后才能夠把他推向人體臨床實驗。

化學生物學

所以合成化學實際上在制藥工業界扮演著非常重要的角色，同樣合成化學也可以幫助人類去進一步的理解生命的過程，所以這也就孕育著合成化學與生命科學的一個交叉的新興的研究領域，叫做化學生物學。其實很多早期的化學生物學家都是合成化學家，比如說像哈佛大學的Stuart Schreiber教授，他最早實際上是做天然產物全合成出身，后邊他通過對于天然產物的合成，以及后邊對他進行探針化，利用這些天然產物外援性的小分子探針去研究生命體系，他揭示了很多新的生物靶點和新的生物作用機制。

同樣有很多合成化學家，也利用所開發出來的新的合成方法和技術來推動生命科學的發展，比如說像Peter Schultz教授通過去合成非天然氨基酸，通過非天然氨基酸的定點插入技術，解決了很多實際的生命科學領域的問題。像近期Carolyn Bertozzi教授，他們開發出了基于這些有機合成的生物正交反應，并且可以用它進行生物大分子的載體標記。

舉兩個實例，從合成化學出發，我們去進一步幫助我們理解生命過程，去發現新的生物機制。比如說最經典的，Stuart Schreiber教授，他們在九十年代初八十年代末所做出的一個非常重要的工作，用天然產物FK506，當時他們在全合成的基礎之上，對這個化合物進行了相應的改造，制備出了分子探針，進一步的用他揭示出和小分子所結合的靶點蛋白，叫做FK506這個結合蛋白。后邊他們又做了很多非常重要的生物機制的研究，證明這個蛋白對于這個生命體的生命過程是具有非常重要的調控作用。

另外一個類似的工作是他們在1996年發表在Science文章上的，當時他們也是利用一個具有抗腫瘤活性的天然產物，叫做trapoxin他們實現了這個化合物的合成，而且進一步的把這個天然產物探針化，通過靶點垂釣實驗，發現這個天然產物的生物靶點實際上叫做組蛋白去乙酰化酶，這個酶實際上是在我們細胞的有絲分裂過程中起到一個非常重要的調控作用。基于這個重要的生物學發現，后邊有很多的生物學家也進行了相應的功能的研究，而且這個工作不光是發現了一個天然產物的靶點蛋白，進一步開拓了一個新興的生命科學的研究領域，大家現在可能都非常熟悉的，表觀遺傳學的研究領域。而且有證明這個組蛋白去乙酰化酶實際上在腫瘤增殖過程中，起到一個非常關鍵的調控作用，所以后邊他們也開發出了相應的小分子抑制劑，并且已經證明作為一個有效的抗腫瘤藥物，目前已經在臨床上被廣泛的使用了。

所以這些相應的工作，深刻的揭示出，合成化學實際上不光是可以幫助我們去理解生命過程，而且可以幫助我們在此基礎之上，進一步開發出有效的創新藥物，幫助我們去克服很多的人類重大疾病。

03 合成化學遇到的瓶頸及面臨的挑戰

合成化學經過近兩百年的發展，目前可能大家認為合成化學已經成為一個非常成熟的學科，可能不太會有更進一步的發展。或者甚至有人認為，合成化學目前也存在著很多巨大的瓶頸和挑戰，比如說我們如何能夠實現高效精準的合成，在這里邊涉及到很多的選擇性的問題，比如說Chemoselectivity、Regioselectivity、Diastereoselectivity、Enantioselectivity等等。還有一個很重要，又是合成化學的效率，是不是能夠真正保證我們實現這些目標分子的有效工業化，能不能降低他的生產成本，特別是還要降低它對于環境的污染。實際上我們合成化學家也要面臨很多的挑戰，而且我們也需要深入思考今后的合成化學將要朝什么樣的方向去發展，特別是如何能夠把合成化學變成更為綠色的化學。

舉例說明合成化學所面臨的挑戰---紫杉醇

那我給大家舉一個非常代表性的例子，還是回到我剛才給大家介紹的紫杉醇這個故事。雖然紫杉醇目前的工業化的生產是通過半合成來實現的，但是在我們合成化學領域一直存在一個我們所謂的叫做The Taxol Problem，叫紫杉醇的難題。為什么呢？這個分子實際上是自然界產生的一個非常復雜的二萜分子，他具有很好的抗腫瘤的活性。但是這個分子原始的分離是需要通過紅豆杉的樹皮里邊分離出來。后邊大家發現你不能去砍那么多的樹，去分離這個化合物，發現紅豆杉的葉子可以分離出這個化合物的一個前體，叫做10-去乙酰基baccatin III，然后通過11步的化學的轉化的就可以把葉子里邊分離出來，最終合成出上市的藥物，紫杉醇。這也是目前至少部分解決了他工業生產的問題。

但如果從一個合成化學家出發來看，其實這個工作也不是一個最具高效的一個工作，因為畢竟你還是每年要從樹里邊大量的分離出前體，再進一步的通過合成。如果我們能夠實現完全的人工合成，那也可能能夠進一步的降低成本，提高生產效率。但是很遺憾，我們目前是沒辦法實現這個過程。就算目前最簡短的全合成的路線，也需要將近37步，總的收率也只有0.44%，遠遠無法滿足他工業化生產的問題。

為什么會造成這么一個所謂的紫杉醇的難題？因為對于我們合成化學，特別是在人工合成的過程中，我們會遇到很多效率的問題，而且我們很多人工合成的策略都是一個線性的策略，從一個最原始的最簡單的原料S1出發，我通過一步步的化學轉化，最終拿到TM（target molecule）。在這個過程中你可以設想，如果是一個四十步的合成，每一步合成你的產率如果只有50%的話，那你最終四十步的合成之后，你的產率是非常非常低的。所以這個遠遠的無法滿足實際生產的需求，這也是為什么我們會在合成化學里邊，特別是這種復雜分子多步合成的過程中，我們會面臨一個很巨大的挑戰，會出現像紫杉醇的難題。所以合成化學今后也需要和其他的科學進行交叉融合，特別是和生命科學研究領域的生物合成，要進行相應的互補。

化學合成與生物合成

目前我們合成化學家所采取的一個策略是從一個簡單的原料出發，通過55步的合成，最終拿到紫杉醇。但在自然界，生物是怎么來合成這個紫杉醇的？它實際上是用一系列的酶，用非常精巧的策略。首先它構造出這么一個線性的前體，通過幾個酶就可以把這個線性的前體變成一個非常復雜的多環結構，再通過一系列的后期像P450這些氧化酶，進行后期的氧化修飾，最終就可以實現復雜分子的制備。所以這也是在這個復雜分子的合成過程中，生物合成有很大的優勢，特別是很多酶促反應是非常高效精準而且可以不需要任何的保護基團，可以在一個體系內就可以實現復雜分子的構建。

合成化學對于人類社會的發展具有非常重要的作用，推進作用，但是目前合成化學也存在很多瓶頸和挑戰。所以在2012年，當時Nature就有這么一個評述性的文章，它請了兩個非常著名的科學家，一個是合成化學領域非常有名的科學家Phil S.Baran教授以及合成生物學領域的Jay D.Keasling教授，他們共同的討論合成化學和合成生物學的不同以及相應的哪一個孰優孰劣，以及如何能夠把這兩個學科整合在一起。所以傳統上認為相對簡單的一些小分子，其實可以更有效的通過合成化學來制備。但是像很多復雜的分子，比如說像紫杉醇這類的天然產物分子，可能合成生物學有更大的優勢。

但是合成化學還有他的獨特性，他不光可以創造自然界中存在的物質，他還可以改造自然，可以創造出很多非自然性的這些物質。所以很多的合成生物學的工作，相對來講可能是有一定的局限性。

總之這兩個領域，各有各自的特點，可能今后如果能夠取長補短協同創新，今后可能會對整個這些復雜分子這些功能分子的高效精準制備具有更好的推動作用。

本文經授權轉載自：未來論壇（ID：futureforum）