圖 1 “長(zhǎng)江三鮮”：河豚、刀魚和鰣魚（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）
中國(guó)民間有“拼死吃河豚”的說(shuō)法，相傳過(guò)去吃河豚時(shí)會(huì)在餐桌旁準(zhǔn)備好稀釋的糞便，一旦出現(xiàn)中毒癥狀便立即催吐。即便如此，河豚的美味依然讓那些“吃貨”們欲罷不能。相傳蘇軾謫居常州之時(shí)，當(dāng)?shù)厥a(chǎn)河豚，有位士大夫烹制河豚手法獨(dú)到，蘇學(xué)士品嘗后贊不絕口，發(fā)出“據(jù)其味，真是消得一死！”的感慨。河豚的食用處理需要專業(yè)人士進(jìn)行，因而我國(guó)對(duì)河豚的銷售并未完全開放，品嘗河豚的美味并非輕而易舉之事。與我們鄰近的日本擁有悠久的“食魚文化”，據(jù)統(tǒng)計(jì)日本可食用的魚類超過(guò)四百多種，其中的料理方法更是不計(jì)其數(shù)，在眾多魚類美食中，日本人對(duì)河豚的喜愛可以用癡迷來(lái)形容，本土的河豚產(chǎn)量早已無(wú)法滿足巨大的需求而不得不依賴進(jìn)口。
圖 2 日本河豚廚師與食客之間的完全信任（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）
河豚，其實(shí)學(xué)名應(yīng)該是河鲀，在中國(guó)俗稱氣泡魚、吹肚魚、氣鼓魚等，而之所以獲得這些俗名，是因?yàn)樗诿鎸?duì)外來(lái)危險(xiǎn)時(shí)會(huì)將身體膨脹數(shù)倍同時(shí)將皮膚表面的小刺豎起達(dá)到自衛(wèi)目的，許多表情包和影視作品也紛紛借用了河豚這種“萌萌噠”的形象。除了通過(guò)膨脹身體“虛張聲勢(shì)”，河豚真正防身的武器來(lái)源于它的毒素——河豚毒素（tetrodotoxin，TTX），這也正是導(dǎo)致食用河豚中毒的罪魁禍?zhǔn)住?/span>
圖 3 河豚表情包和電影《海底總動(dòng)員》中的河豚形象（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）
植物毒素例如嗎啡（morphine）、阿托品（atropine）和番木鱉堿（strychnine）等早在19世紀(jì)就被分離得到純品，然而多次嘗試后人們依然無(wú)法分離得到純凈的河豚毒素更別提揭開它的“廬山真面目”。眾所周知，植物毒素大都屬于生物堿類物質(zhì)，微溶于水而易溶于有機(jī)溶劑。遺憾的是，所有適合生物堿的提取方法用在提取河豚毒素時(shí)均不奏效。真正的突破發(fā)生在1955年，日本化學(xué)家平田義正（Hirata Yoshimasa）從河豚魚中首次分離出純品TTX并在隨后的幾年中致力于TTX的結(jié)構(gòu)解析，1964年他和同為日本化學(xué)家的津田恭介（Tsuda Kyosuke）以及美國(guó)著名化學(xué)家伍德沃德（R. B. Woodward）在京都召開的第3屆IUPAC國(guó)際天然產(chǎn)物化學(xué)大會(huì)上同時(shí)報(bào)道了TTX的正確結(jié)構(gòu)，震驚世界。
圖 4 左起：平田義正、津田恭介和伍德沃德
TTX的化學(xué)結(jié)構(gòu)解析并非一件易事，雖然化學(xué)家們?cè)缫淹ㄟ^(guò)化學(xué)反應(yīng)確定了TTX結(jié)構(gòu)中存在的特殊化學(xué)基團(tuán)（官能團(tuán)），但是其精確結(jié)構(gòu)的確定還得依賴X-射線晶體衍射。幸運(yùn)的是，化學(xué)家們將TTX置于鹽酸和丙酮以及甲醇的混合溶液中得到了非常漂亮的晶體物質(zhì)，隨即確定了它的精確結(jié)構(gòu)。對(duì)比二者的分子式不難發(fā)現(xiàn)，晶體結(jié)構(gòu)中增加的部分正是來(lái)自混合溶液（紅框部分），接下來(lái)只需要“逆推”就可以獲得TTX的真實(shí)結(jié)構(gòu)。可事實(shí)真就如此嗎？當(dāng)化學(xué)家們對(duì)TTX進(jìn)行紅外光譜測(cè)試時(shí)竟然沒(méi)有觀測(cè)到結(jié)構(gòu)中極其特殊的也是唯一的羰基吸收峰，而X-射線晶體衍射又是公認(rèn)的最權(quán)威的結(jié)構(gòu)解析手段，這一相互矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果又該如何解釋呢？化學(xué)家們?cè)诩t外光譜中發(fā)現(xiàn)了與晶體衍生物相同的胍鹽結(jié)構(gòu)吸收信號(hào)，這意味著兩個(gè)結(jié)構(gòu)都含有胍鹽結(jié)構(gòu)。又經(jīng)過(guò)細(xì)致分析，化學(xué)家們最終確定TTX其實(shí)存在兩種平衡態(tài)結(jié)構(gòu)，只有在酸性條件下才可能觀察到晶體衍生物中的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。
圖 5 TTX的化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析簡(jiǎn)要示意圖
由于TTX結(jié)構(gòu)的特殊性，它在有機(jī)溶劑和水中的溶解性都較差，僅溶于醋酸等弱酸性溶劑，并且在堿性和強(qiáng)酸性溶劑中亦不能穩(wěn)定存在，這也是TTX久久不能被分離得到純品的重要原因。TTX 獨(dú)特復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性吸引了大批有機(jī)合成化學(xué)家的目光，被認(rèn)為是一個(gè)極富挑戰(zhàn)性和吸引力的研究課題，同時(shí)也是非常令人可畏的全合成目標(biāo)。1972年，時(shí)任名古屋大學(xué)的Kishi Yoshito教授與學(xué)生Tohru Fukuyama率先完成了TTX外消旋體的全合成（作者注：Kishi Yoshito教授是世界著名的全合成大師，曾完成?？舅氐娜铣桑膶W(xué)生Tohru Fukuyama也是全合成領(lǐng)域的泰山北斗）。他們以對(duì)苯二醌取代的乙酮肟和丁二烯為起始原料，采用Diels-Alder [4+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建兩個(gè)六元環(huán)骨架，再利用經(jīng)典的Beckmann重排反應(yīng)順利得到乙酰胺產(chǎn)物，被還原后的羰基進(jìn)攻環(huán)氧化的雙鍵得到重要中間體，后續(xù)經(jīng)過(guò)數(shù)十步反應(yīng)成功得到外消旋的TTX產(chǎn)物。隨著不對(duì)稱合成的迅猛發(fā)展，斯坦福大學(xué)Du Bois教授和名古屋大學(xué)Minoru Isobe教授在2003年同時(shí)報(bào)道了TTX的不對(duì)稱全合成，Du Bois教授利用他們擅長(zhǎng)的銠（Rh）催化的C-H鍵胺化反應(yīng)，突顯了該策略在天然產(chǎn)物全合成中的巨大優(yōu)勢(shì)；Minoru Isobe教授則通過(guò)高選擇性的立體反應(yīng)，以及模擬生物有機(jī)合成過(guò)程中羥基的保護(hù)方式，從而控制TTX 分子中全部的立體中心。隨后，采用不同合成路線的TTX不對(duì)稱全合成也相繼得到報(bào)道，TTX 的不對(duì)稱全合成曾被稱為有機(jī)合成化學(xué)中偉大的突破和成就之一。
圖 6 Kishi Yoshito教授全合成TTX的簡(jiǎn)要路線
TTX是已知的毒性最強(qiáng)的非蛋白類神經(jīng)毒素之一，其毒性是劇毒物氰化鈉（NaCN）的1250倍，幾乎對(duì)所有的動(dòng)物都具有致命毒性。雖然河豚是利用體內(nèi)的TTX來(lái)“御敵”或者捕食其他生物，但TTX是如何在其生物體內(nèi)產(chǎn)生或積聚的，目前仍沒(méi)有定論。有生物學(xué)家認(rèn)為，TTX并非河豚獨(dú)有，在其他生物例如蠑螈、蝦虎魚、甲藻、扁形蟲、章魚等的體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了TTX或TTX類似物，這些生物的進(jìn)化程度差異巨大，其實(shí)很難想象這些差異巨大的生物都同時(shí)進(jìn)化或保留了合成TTX的功能，因此生物學(xué)家推斷河豚體內(nèi)的TTX 可能是通過(guò)食物鏈攝食含有該毒素的魚、蝦、蟹、貝類及藻類等，最終在體內(nèi)富集產(chǎn)生的；顯然這個(gè)說(shuō)法也不能完全令人信服，因?yàn)榭茖W(xué)家后來(lái)發(fā)現(xiàn)海洋中有些生物也吃和河豚同樣的食物，但它們的體內(nèi)并不含有TTX，所以他們進(jìn)而推斷河豚體內(nèi)可能含有特殊的保留TTX的機(jī)制。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為河豚體內(nèi)的河豚毒素是受食物鏈和微生物雙重影響的結(jié)果。神奇的“造物主”為我們留下了這個(gè)懸而未解的謎題，未來(lái)是否有更合理的解釋讓我們拭目以待。
圖 7 與TTX結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制相似的石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）
河豚毒素雖為劇毒，但其具有潛在的、巨大的醫(yī)藥開發(fā)價(jià)值。臨床應(yīng)用研究顯示，河豚毒素可以用作消炎鎮(zhèn)痛藥物，還有局麻、治療肌肉痙攣的功效，既可以治療心血管疾病，又可以作為毒品的戒斷藥物，不得不說(shuō)，臨床上應(yīng)用的許多藥物都直接或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物，天然產(chǎn)物已成為發(fā)現(xiàn)治療重大疾病藥物或重要先導(dǎo)化合物的重要源泉。河豚仿佛是大自然刻意留給人類的一座“寶庫(kù)”，相信未來(lái)我們一定可以從它身上挖掘出更具價(jià)值的東西。
參考資料
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