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鎳催化仲烷基鹵化物與親核試劑的不對稱交叉偶聯反應可廣泛用于合成含叔碳手性中心的化合物。相對應用廣泛的仲烷基鹵化物來說，鎳催化的不對稱交叉偶聯反應中的親核試劑主要局限于烷基/芳基鹵化鋅、烷基-9-硼雙環(3,3,1)-壬烷、芳基格氏試劑、芳基/乙烯基硅酸鹽、乙烯基/炔基銦/鋯/鋁試劑（Fig. 1a）。

有機硼試劑可有效的用于C-C鍵和C-N鍵的合成。早在2004年就有關于鎳催化仲烷基溴化物與芳基硼酸的消旋的偶聯反應，但芳基硼酸發生金屬轉移反應生成活潑的鎳中間體這個過程非常緩慢，只有在60 ℃條件下才能完全轉換。為了促進轉金屬化過程，G. C. Fu課題組以烷基-9-硼雙環(3,3,1)-壬烷為親核試劑，發現反應在5 ℃條件下就可以以優秀的對映選擇性得到產物。但烷基硼烷通常對空氣和濕氣敏感，因此反應中只能使用原位發生硼氫化反應生成烷基硼烷，這極大地限制了該底物的應用（Fig. 1b）。

2017年，中國科學院上海有機化學研究所沈其龍團隊發現鎳催化CF₃O取代的仲芐基溴化物與有機硼酸鋰的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應中的轉金屬化過程比芳基硼酸用作親核試劑的轉金屬化過程快很多，且能以優秀對映選擇性得到偶聯產物（Fig. 1c）。考慮到氟烷基在新藥開發的選擇性和藥代動力學中的重要作用，作者利用[Ph₂ZnBr]Li作為親核試劑加快轉金屬化過程，實現氟烷基仲芐基溴化物的不對稱交叉偶聯反應，能以高對映選擇性得到具有光學活性的二苯甲基氟代烷烴衍生物（Fig. 1d）。 

（圖片來源：Nat. Commun.）

作者以三氟甲基溴芐1a和有機硼酸鋰2a在20 mol％NiBr₂?DME和25 mol％L1為催化劑，THF為溶劑，在0 ℃反應8 h，發現無產物生成。在相同的反應條件下，加入1 equiv ZnBr₂作為添加劑，則該反應能以65%的收率和70%的對映選擇性得到偶聯產物（Fig. 2a）。若將親核試劑換成格氏試劑如PhMgBr，則該反應只能以51%的收率得到脫氟的副產物。若將PhMgBr換成PhZnBr，則不能觀察到產物的生成（Fig. 2b, c）。

（圖片來源：Nat. Commun.） 

確定了模板底物后，作者通過對催化劑、溶劑、溫度等反應條件進行篩選，確定最優的反應條件（Table 1）：20 mol% NiBr₂?DME和25 mol%配體L2為催化劑，1 equiv ZnBr₂作為添加劑，乙二醇二甲醚/二甘醇二甲醚 (體積比為1:1)為溶劑，在-15 ℃條件下反應12 h，能以77%的收率和92%的對映選擇性得到相應產物。 

（圖片來源：Nat. Commun.）

理論上，芳基硼酸鋰與ZnBr₂的混合液可能會產生幾種不同的芳基鋅中間體，從而加速轉金屬化過程和整個反應。為了探究哪種芳基鋅中間體參與反應，作者進行了控制實驗（Fig.3）。標準條件下，不論是否加入3 equiv 的LiBr，化合物1a與PhZnBr均只能以<5％的收率得到偶聯產物。這個結果排除了PhZnBr和Ph₂Zn參與反應的可能性。有趣的是，在1a與Ph₂Zn的反應中加入3.0 equiv LiBr可以78％的收率和91%的對映選擇性得到偶聯產物。該結果顯示[Ph₂ZnBr]^-可能參與反應。

（圖片來源：Nat. Commun.） 

為了進一步證明[Ph₂ZnBr]^-參與反應，作者對芳基硼酸鋰和ZnBr₂混合液的碳譜與Ph₂Zn和LiBr混合液的碳譜進行了研究和對比（Fig. 4）。等當量的LiBr和Ph₂Zn在THF-d₈溶液中室溫反應0.5 h，¹³C NMR中可觀察到161.0 ppm處有一明顯的峰出現，說明該反應中有[Ph₂ZnBr]Li生成。等當量的苯基硼酸鋰2a與ZnBr₂在相同條件下反應0.5 h也能觀察到同樣的現象。這說明[Ph₂ZnBr]Li可以促進金屬轉移步驟，從而加速反應的催化速度。但是，作者無法排除另一種途徑，即ZnBr₂會與鎳溴化芐絡合物反應生成η³-芐基鎳中間體，該中間體可以更快的與有機硼酸鋰2a發生轉金屬化反應。

 （圖片來源：Nat. Commun.）

在最優反應條件下，作者對三氟甲基溴芐的底物范圍進行了考察（Fig. 5）。各種酯基、氰基、硝基，三氟甲基、三氟甲氧基以及各種鹵原子等吸電子取代的三氟甲基溴芐均能較好的適應反應條件，能以中等至良好的收率和優秀的對映選擇性得到相應產物。但給電子取代的三氟甲基溴芐的反應收率降低了很多，可觀察到自身偶聯和脫氟副產物的生成，且只能以中等的收率得到相應產物。緊接著，作者對芳基硼酸鋰的底物范圍進行了考察。間位芳基取代的芳基硼酸鋰具有良好的耐受性，能以良好的收率和對映選擇性得到相應產物。對甲基或對氟芳基取代的芳基硼酸鋰則只能以中等的收率和對映選擇性得到相應產物。但鄰甲基取代的芳基硼酸鋰不能得到相應的偶聯產物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

受到上述良好結果的鼓舞，作者考察了其它氟代烷基溴化芐的反應情況。經過簡單的條件篩選，作者發現使用空間位阻更大的L7作為配體，同時將反應溫度降至-40 ℃，可以良好的對映選擇性得到相應產物（Fig. 6）。例如，例如，4-(1-溴- 2,2-二氟乙基) -3-氟芐腈、苯基硼酸鋰2a和4-氟苯基硼酸鋰2h在上述最優反應條件下反應，能以88%的對映選擇性得到相應產物。另一方面，單氟烷基溴化芐的偶聯反應更具挑戰性。經過簡單的條件篩選，4-(1-溴-2-氟乙基)芳烴與苯基硼酸鋰2a以NiBr₂?DME與配體L8為催化劑，在-10 ℃下反應12 h，能以中等的對映選擇性得到相應產物。

 （圖片來源：Nat. Commun.）

為了證明反應的應用潛力，作者進行了衍生反應（Fig. 7）。產物經過4步轉化，可以55%的收率和88%的對映選擇性得到組蛋白賴氨酸（EZH₂）抑制劑類似物；同時，可以71％的收率和80%的對映選擇性得到組胺H3受體類似物。

（圖片來源：Nat. Commun.） 

總結：中國科學院上海有機化學研究所沈其龍團隊利用[Ph₂ZnBr]Li作為親核試劑加快轉金屬化過程，實現氟烷基仲芐基溴化物的不對稱交叉偶聯反應，能以高對映選擇性得到具有光學活性的二苯甲基氟代烷烴衍生物。同時，通過簡單的衍生反應，作者可以合成組蛋白賴氨酸（EZH₂）抑制劑類似物和組胺H3受體類似物。

撰稿人：暖冬