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銀屑病是一種常見的慢性皮膚病，全世界的患病率為2%。它被公認為一種免疫介導的遺傳疾病或全身性炎癥疾病，表現為橢圓形清晰紅斑，帶有銀色鱗屑。常規療法包括局部療法和生物制劑療法。糖皮質激素是治療銀屑病的常用外用藥物；然而，皮膚萎縮的副作用阻礙了它的長期使用。已被批準用于治療銀屑病和銀屑病性關節炎的生物制劑包括依那西普、阿達利莫單抗和英利昔單抗，但由于價格昂貴，且需要皮下或靜脈給藥，也限制了這些藥物的廣泛使用。

環核苷酸磷酸二酯酶（PDES）能夠催化環腺苷酸（cAMP）和環鳥苷酸（cGMP）的水解，調節cAMP和cGMP相關的信號通路，還能引起病理生理學反應。磷酸二酯酶4（PDE4）是11個已知的PDES中的一種，特異性催化cAMP的水解，干擾轉錄因子如CREB和NF-κB的功能，改變炎癥調節子如TNF-α、IFN-γ、IL-12和IL-10的表達。此外，PDE4抑制劑已用于治療炎癥性疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、銀屑病以及角膜炎。

中國科學院大學、中國科學院上海藥物研究所柳紅、許葉春課題組報導了一系列四氫異喹啉類化合物，其中化合物16經過活性研究，被確證為具有高效性、優異的選擇性、良好的結合力和細胞通透性、安全性以及良好的藥動學特性，對治療銀屑病具有良好的效果。

據報道，黃連素（BBR）對炎癥有很好的藥理作用。BBR通過抑制絲裂原激活的蛋白激酶信號和細胞活性氧的產生，抑制促炎反應，發揮抗炎作用。此外，BBR還有一個典型的鄰苯二酚基團，它是已知的PDE4抑制劑中常見的藥效團。因此，作者以BBR為起始骨架進行設計合成化合物。

起初，作者使用虛擬篩選從已有的BBR類似物庫中選出苗頭化合物。在這些化合物中，作者發現一種四氫異喹啉類化合物（1）可作為一種新型的PDE4抑制劑骨架。其外消旋物IC₅₀為0.51 μm。通過分子對接發現(S)-對映體（化合物2）比(R)-對映體（化合物3）更有效，IC₅₀值分別為0.27和3.71 μm。因此化合物2被用于進一步研究（Figure 2）。

 （來源：J. Med. Chem.）

接著，作者對化合物2的結構進行考察，以了解每個部分對PDE4D的結合和抑制的作用。作者先去掉含吲哚結構的側鏈得到化合物4，晶體結構的確定表明化合物4可以結合PDE4D的口袋，其具有與氫鍵相關的兩個取向。一種取向能在羰基與H160之間形成氫鍵，另一種則不能形成氫鍵。且熱力學數據表明，碳基與H160的相互作用不足以穩固4的結合構象。為了進一步驗證和理解，作者設計并合成了化合物5和6，用乙氧基取代了4的甲氧基。結果顯示，5，6的IC₅₀值相對4來說有所減小，但仍大于化合物2。作者繼續對化合物2進行探討。作者保留了吲哚側鏈，并對側鏈長度進行考察。將化合物2中兩個碳原子連接鏈換為一個碳和三個碳，分別得到化合物7，8。7和8的IC₅₀值分別為0.65和4.3μm，該結果表明連接體的縮短或延長不會改善抑制活性。

在完全理解化合物2各部分的影響后，作者決定保留亞乙基連接鏈，并且只對兩個環上進行微小修飾以提高化合物活性（Tables 1 and 2）。作者通過對比羅氟司特與PDE4D的結合方式，猜測引入更大的基團可能與金屬離子形成相互作用。因此，作者設計了化合物9-14，然而，所有化合物對PDE4D的效力都明顯低于化合物1，說明在R¹位置的取代不利于效價的提高。因此，作者將羰基保留，進行下一步的優化。

 （來源：J. Med. Chem.）

為了增加吲哚環與殘基的疏水作用，作者首先在吲哚環中添加了氟（15）或甲基（16）。酶的IC₅₀值分別為0.25和0.24μm，略好于2(0.2 7μm)。令人驚訝的是，化合物16對hPBMC中的TNF-α釋放有明顯的抑制作用，其 IC₅₀為0.65μM，強于2或15 (Table 2)。作者認為，PDE4是細胞內的靶細胞，而2，15和16的酶活性和細胞活性表明化合物16的內在物理化學性質可能使其具有更強的滲透性。因此，作者對細胞通透性做了測試。數據表明，化合物16和阿普斯特均具有較好的細胞穿透能力（Table 3）。接著，作者對化合物16進行了進一步的修飾。作者對R²的取代引入了乙基、環丙基甲基和環戊烯基得到化合物17、18和19，其中17對PDE4D的抑制活性有較大提升，IC₅₀是0.098μM，大約是16的3倍。但對hPBMCi的作用力弱于16。 此外，作者還設計和合成了化合物20和21，其中分別含有一個乙基基團和一個無環丙基甲基基團，20的IC₅₀比16好，比17差；21的活性跟18比有所下降。然而，20和21對hPBMC中TNF-α釋放的效力也低于16。所以，最后選擇化合物16進一步評價選擇性、藥動學和體內藥效。

作者首先對16的選擇性進行了考察（Table 4）。結果顯示，在眾多PDE亞型中，16對PDE4的選擇性最好。多巴胺受體D1/D2是黃連素的潛在靶點，作者也測試了16對D1/D2的作用力，結果發現，化合物16既不是多巴胺受體D1/D2激動劑，也不是拮抗劑（Figure S7）。此外，作者還用自動貼片法檢測了16對hERG的抑制作用（Figure S8）。其IC₅₀大于40μM。這些數據表明，16是一種PDE 4選擇性抑制劑，不抑制多巴胺受體或hERG。

 （來源：J. Med. Chem.）

對16進行初步藥代動力學評估，結果表明16有良好的口服生物利用度（Table 5）。作者進一步研究了16在動物模型中的抗炎作用。利用阿普斯特作為陽性對照，首先對LPS誘導的小鼠急性炎癥模型進行了研究。LPS能顯著提升IL-6、IL-10和IL-12p40在小鼠血清和脾臟中的濃度,而口服給藥16（1mg/kg）顯著降低炎性細胞因子如TNF-1、IL-6和IL-12P40的分泌（Figure 5）。因此，化合物16能夠有效地減輕炎癥，并有利于對治療炎癥疾病。由于咪喹莫特（IMQ）對銀屑病樣皮膚炎癥的影響，外用含IMQ是一種模擬銀屑病患者臨床癥狀的典型模型。口服劑量為25 mg/kg的16可明顯減輕皮損的臨床特征。與相同劑量的阿普斯特（25 mg/kg）相比，化合物16在紅斑的的大小、鱗片的厚度均表現出更好的治療效果。這些結果表明，化合物16能有效地預防IMQ誘導的小鼠銀屑病樣皮損，為開發一種新的抗銀屑病藥物提供了良好的候選條件。

 （來源：J. Med. Chem.）

在銀屑病治療時局部用藥更方便，且副作用更小，因此，作者進一步測試了化合物16在小鼠模型中IMQ誘導的銀屑病局部應用的治療效果。結果顯示，局部使用與口服具有相似效果，對IMQ引起的皮膚炎癥有明顯的治療作用（Figures 6 and 7）。

（來源：J. Med. Chem.）

總結：中國科學院大學、中國科學院上海藥物研究所柳紅、許葉春課題組報導了四氫異喹啉類骨架作為新型PDE4抑制劑，其中化合物16具有高效性和選擇性，結合能力良好，細胞通透性高，安全性和良好的藥動學特性好，對體內抗銀屑病療效顯著，且局部治療同樣有效，為銀屑病的有效治療提供了新策略。

撰稿人：安fen