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雜環化合物廣泛存在于藥物化學、農業化學、材料化學和生命科學中，因此該化合物的合成成為化學家們關注的重點。過渡金屬（如Pd）催化含過渡金屬的偶極中間體的不對稱環加成反應已被證明是合成雜環化合物最有力的策略之一，其中較為常見的是含Pd的偶極中間體與親電的偶極試劑發生常規電子需求的環加成反應。Pd-催化分子間的烯丙基烷基化反應則可突破常規方法，實現分子間反電子需求的環加成反應，但該方法往往存在底物局限或需要加入共催化劑等問題（Fig. 1a）。因此，開發新的反電子需求的不對稱環加成反應仍然是化學家們亟待解決的問題。考慮到Ir-催化的烯丙基烷基化反應可表現出優異的支鏈選擇性以及Ir-催化劑與其它催化劑具有良好的相容性等優點，華中師范大學陸良秋和肖文精團隊報道了Ir-和胺催化劑共同催化乙烯基氨基醇和醛或β,γ-不飽和酮的不對稱[4+2]環加成反應，能以良好的收率、良好至優秀的對映選擇性和非對映選擇性得到一系列具有光學活性的二氫喹啉酮和四氫喹啉（Fig. 1b）。

 （圖片來源：Nat. Commun.）

作者推測可能的機理（Fig. 2）：首先，Ir-催化劑與乙烯基氨基醇1a反應合成含Ir的偶極中間體I，同時胺催化劑與醛結合生成烯胺中間體II。然后，中間體I和中間體II反應生成的中間體III會依次發生分子內環化反應（III→IV）和酸促進的水解反應（IV→4）生成半縮醛4。最后，4可通過羥基原位轉化的方式轉化為各種取代的二氫喹啉酮和四氫喹啉（4→3/5）。該方法理論上是可行的，但作者仍需解決構建兩個相鄰季碳手性中心的手性控制問題以及催化劑、底物和添加物之間的相容性問題。

（圖片來源：Nat. Commun.）

以乙烯基氨基醇1a和醛2a作為模板底物，作者對該反應條件進行了反復篩選，確定最優條件：4 mol% Ir-催化劑（2 mol% [Ir(cod)Cl]₂和8 mol% 配體L1）和20 mol%胺催化劑A1為共催化劑，0.5 equiv CCl₃CO₂H和H₂O為添加物，1,2-二氯乙烷為溶劑，在室溫條件下反應48小時，能以92%的收率得到半縮醛4aa。4aa可被 PCC氧化，能以67%的收率、99%的對映選擇性和>19:1的非對映選擇性得到二氫喹啉酮3aa（Table 1）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在最優反應條件下，作者對乙烯基氨基醇的底物范圍進行了考察（Table 2）。各種4位-、5位-和6位-苯基取代的乙烯基氨基醇均能較好的適應反應條件，能以良好的收率、優秀的對映選擇性和良好至優秀的非對映選擇性得到相應產物。萘基取代的烯丙基醇也具有良好的耐受性，能以良好的收率、優秀的的對映選擇性和非對映選擇性得到相應產物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者探討了α-二取代的醛的底物范圍（Fig. 3）。各種對位取代和間位取代的2-苯基丙醛、各種取代的2-萘醛、吲哚衍生的醛以及各種大小的環取代的醛均能較好的適應反應條件，能以中等至良好的收率、優秀的對映選擇性和良好至優秀的非對映選擇性得到相應產物。正丁醛也具有良好的耐受性，能以較低的收率、優秀的對映選擇性和非對映選擇性得到相應產物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了證明該反應的應用潛力，作者利用半縮醛中間體4aq進行了一系列衍生反應（Fig. 4）。通過“一鍋法”，半縮醛4aq能以良好至優秀的收率和對映選擇性轉化為各種含功能性基團的四氫喹啉。半縮醛4aq可在Et₃SiH和Et₂O·BF₃的作用下能以87％的收率和> 99％的對映選擇性得到四氫喹啉5b。若將上述試劑換成有機硅試劑，則能以良好的收率、優秀的對映選擇性以及中等的非對映選擇性得到含2-烯丙基、2-CN和2-N₃的四氫喹啉。此外，半縮醛4aq的羥基可以良好的收率和優異的對映選擇性轉化為醚或硫化物。其中，5g的絕對構型通過單晶確定。

（圖片來源：Nat. Commun.）

胺催化劑除了能活化α-二取代的醛之外，還可通過與β,γ-不飽和酮的γ-位置形成二烯胺從而活化底物。因此，作者進一步探討了乙烯基氨基醇1a與β,γ-不飽和酮6的不對稱[4+2]環加成反應的最優反應條件和底物范圍。在羅氏伯胺催化劑(S)-A4和Carreira的手性亞磷酰胺配體(R)-L1或(S)-L1的催化作用下，該反應能分別以良好的收率、優異的對映選擇性和非對映選擇性得到兩種非對映異構體。其中，(R, S)-7a的絕對構型通過單晶予以確證。受到上述結果的鼓舞，作者緊接著又對乙烯基氨基醇的底物范圍進行了考察（Fig. 5）。各種4位-和5位-苯基取代的乙烯基氨基醇均能較好的適應反應條件，分別能以良好的收率、優秀的對映選擇性和非對映選擇性得到兩種非對映異構體。

（圖片來源：Nat. Commun.）

小結：華中師范大學陸良秋和肖文精團隊報道了Ir-和胺催化劑共同催化乙烯基氨基醇和醛或β,γ-不飽和酮的不對稱[4+2]環加成反應。乙烯基氨基醇和醛的不對稱[4+2]環加成反應能以良好的收率、良好至優秀的對映選擇性和非對映選擇性得到一系列具有光學活性的二氫喹啉酮，而乙烯基氨基醇和β,γ-不飽和酮的反應則分別能以良好的收率、優秀的對映選擇性和非對映選擇性得到兩種四氫喹啉的非對映異構體。

撰稿人：暖冬