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浙江大學史炳鋒課題組Angew： Pd-催化軸手性雙芳基醛催化劑的合成

來源：化學加（ID：tryingchem）      2019-07-09
導讀：近日，浙江大學史炳鋒教授課題組報道了Pd-催化旋轉禁阻選擇性C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201906700）。

手性醛催化劑作為一種強有力的有機催化劑廣泛應用在胺化學當中。因此，高效合成多樣性的手性醛催化劑一直是化學家關注的焦點。隨著時間的推移，科學家們合成出了多種類型的手性醛催化劑。從早期的Kuzuhara和Breslow教授等人合成的平面手性的仿生吡哆醛環芳烴催化劑，再到后來趙寶國教授發展的脯氨醇衍生的點手性吡哆醛和軸手性吡哆醛催化劑（Scheme 1a）。近期，郭祺祥教授等人發展了一種新型軸手性醛催化劑的方法，主要從手性BINOL骨架出發，歷經8-9步左右的轉化得到，該類催化劑可用于甘氨酸酯的不對稱催化活化反應當中（Scheme 1b）。盡管一些手性醛催化劑的合成已被報道出來，但高效合成雙芳基軸手性醛催化劑仍是一大挑戰。

近日，浙江大學史炳鋒課題組報道了Pd-催化旋轉禁阻選擇性C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略（Scheme 1c）。該方法連續進行三步C-H鍵官能團化反應，簡單高效構建了軸手性醛催化劑，且產物體現出了優秀的催化性能。

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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如Scheme 2a所示，對雙芳基軸手性醛催化劑6進行逆合成分析，化合物6可由5經過親電溴化得到，5又可以經過3的C-H鍵氧化得到，而3可以從外消的醛1經過不對稱C-H鍵萘基化得到，共需要三步。但這一方法在優化第一步C-H鍵萘基化過程出現問題，當選用萘基碘作為芳基化試劑時，嘗試大量條件都不能得到化合物3（Scheme 2b）。最后，使用7-氧雜苯并降冰片二烯作為萘基化試劑反應順利發生，作者提出了可能反應機理：首先底物芳基醛1與手性氨基酸縮合得到亞胺中間體A1和B1；然后對B1進行C-H鍵活化得到中間體C1，隨后發生2a的遷移插入得到中間體D1，b-氧消除得到中間體E1，質子化釋放出催化劑得到F1，最后脫氫芳構化得到目標化合物3（Scheme 2b）。

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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了驗證以上設想，作者以rac-1a和7-氧雜苯并降冰片二烯為模板底物、Pd(OAc)2為預催化劑，L-叔亮氨酸為手性配體，在60 oC條件下進行條件篩選。首先對常規的溶劑進行篩選（DCE, THF, Dioxane, Toluene, HFIP, TFE等）,發現單一溶劑能以高達99% ee得到目標化合物，但產率僅為13%（Table S1，entry 5）。隨后當使用TFE/HOAc混合溶劑時，發現產率提高到32%（Table S1，entry 8）。該現象說明有機酸的加入對反應的活性起到了促進的作用，因此緊接著對一系列的有機酸進行考察。最后發現，當添加金剛烷乙酸和nPrCO2Na時能以71%的產率和>99%的ee值得到3a（Table S1，entry 13）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳條件下，作者考察了C-H鍵萘基化反應的底物范圍（Table 1）。結果表明，底物rac-1的聯芳基片段對吸電子和供電子基團均有良好的兼容性（-OMe, -CF3, -Me,-F, -Cl, and -SPh）（3b-3s）。值得注意的是，當Ar2基團為苯基對位含有取代基時，還可以通過去對稱化的過程實現軸手性雙芳基化合物的合成（3t-3v）。作者還對底物2的普適性進行考察，使用該方法同樣能得到目標化合物3w-3z。其中非芳構化產物3y和3z的產生進一步證實了反應過程可能經歷理想模型中F1中間體。

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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優條件下，以70%的產率和>99%的ee值完成了3a的克級規模制備，進一步氧化以對映選擇性保持的結果得到軸手性芳基酸4a（Scheme 3）。隨后，使用氨基醇和二肽類化合物對4a進行修飾，縮合得到一系列的軸手性酰胺類配體4b-4d（Scheme 3）。這種新型手性骨架有望作為肽基催化劑進行催化應用。

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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者嘗試了連續的三步C-H鍵官能團化反應，合成軸手性醛催化劑6（Scheme 4）。反應從雙芳基醛底物rac-1出發，經由C-H鍵萘基化、C-H鍵羥基化以及親電溴化完成了軸手性醛6a-6c的合成（up to 91%產率，99% ee）。其中，第二步的C-H鍵氧化過程非常關鍵，反復文獻調研發現，當對Sorensen教授所報道的條件進行調整后可以有效避免醛基的轉化，能夠順利得到預期的氧化產物5a-5c，并能完成克級規模合成。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者將上述合成的軸手性醛催化劑6a運用到查爾酮與甘氨酸衍生的酰胺與二肽類底物7的不對稱反應當中（Scheme 5）。郭祺祥教授所報道過的反應中，這一胺類底物7的反應活性較低，得到的產物的對映選擇性不理想。對比發現，當使用6a為催化劑時，能夠順利發生反應得到手性吡咯啉衍生物8，且產物8a、8c以及8e都能得到比文獻報道更優的產率和對映選擇性，說明作者所合成的這一類新型的手性醛催化劑具有一定的優勢。

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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：浙江大學史炳鋒教授課題組報道了Pd-催化旋轉禁阻選擇的C-H萘基化合成手性醛催化劑的新策略（Scheme 1c）。該策略簡單高效，僅需連續三步C-H鍵官能團化反應即可構建一系列軸手性醛催化劑。進一步的研究表明，該類催化劑在較低活性胺底物中體現出了更優的催化性能。

史炳鋒教授課題組：https://person.zju.edu.cn/bfshi/617422.html

撰稿人：莫非


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