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過渡金屬催化的不對稱芳基-烷基交叉偶聯反應受到化學家們的極大關注，且已經取得了不錯的進展，但其催化劑用量較高，因此開發實用、有效的不對稱芳基-烷基交叉偶聯反應顯得尤為重要。簡單易得的α-鹵代羰基化合物與芳基金屬試劑的不對稱交叉偶聯反應是制備手性α-芳基羰基化合物最強有力的方法之一。Fu課題組、鐘江春和邊慶花團隊以及Nakamura課題組已成功應用手性Ni，Co和Fe等過渡金屬催化該類不對稱交叉偶聯反應，但其催化劑用量普遍> 5mol％(Scheme 1a)。若將上述催化劑換成低催化劑用量的Pd催化似乎是個不很好地解決辦法。到目前為止，已有關于低催化劑用量的Pd催化α-溴代酯和苯硼酸的偶聯反應的報道，但其主產物為苯硼酸發生自身偶聯反應生成的還原酯和聯苯(Scheme 1b)。在上述背景研究的基礎上，中科院上海有機化學研究所湯文軍團隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯反應，能以良好的收率和優異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Pd催化α-鹵代羰基化合物與芳基硼酸的交叉偶聯反應一直難以實現的主要原因是：Pd(0)中間體A促使α-鹵代羰基化合物1發生氧化加成反應生成O-烯醇化物或C-烯醇化物B。B與芳基硼酸2發生過渡金屬轉移反應會生成Pd(II)中間體C。C一般不會直接發生還原消除反應得到偶聯產物3，而會與芳基硼酸進行第二次過渡金屬轉移過程生成4和Pd(II)中間體D。緊接著，D發生還原消除反應生成5(Scheme 2)。為了得到理想的偶聯產物3，作者猜想應用空間位阻較大的磷配體可以有效地抑制C的第二次金屬轉移反應，從而實現Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯反應。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以N-二苯甲基-2-溴丙酰胺1a和4-甲氧基苯硼酸2a為模板底物，作者對反應條件進行反復篩選，確定最優條件為(Table 1)：N-二鄰甲氧基苯甲基-2-溴丙酰胺1e和4-甲氧基苯硼酸2a為模板底物，1 mol% Pd(OAc)2和1.2 mol %L11為催化劑，2.0 equiv KF為堿，甲苯為溶劑，在60oC條件下反應48 h，能以77%的收率和91%的對映選擇性得到目標產物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優反應條件下，作者對該不對稱偶聯反應的底物范圍進行了考察(Table 2)。對位給電子以及間位取代的α-芳基硼酸具有較好的耐受性，能以良好的收率和優秀的對映選擇性得到相應產物。而鄰位取代的α-芳基硼酸則表現出較低的對映選擇性。各種3,4-二取代的芳基硼酸也能較好的適應反應條件，能以良好的收率和良好至優秀的對映選擇性得到相應產物。但2-F,4-OMe-二取代芳基硼酸則只能以62％的收率和75％的對映選擇性得到相應產物。萘硼酸、蒽硼酸以及雜芳基取代的硼酸也具有良好的耐受性，能以良好的收率和優秀的對映選擇性得到相應產物。同時，各種α-溴代酰胺化合物均具有良好的耐受性，能以中等的收率和優秀的對映選擇性得到相應的偶聯產物，且影響其收率的主要原因是反應過程中伴隨著β-H消除反應的副產物的生成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

外消旋α-溴代甲酰胺化合物能發生偶聯反應，說明該交叉偶聯反應為動力學拆分過程。為了進一步了解催化劑和絡合物L11在該反應中所起的作用，作者進行了一系列對照實驗(Scheme 3)。首先，作者分別制備了純的(S)-1e和(R)-1e分別在標準條件下反應，發現：(S)-1e和(R)-1e均轉化為相同構型的產物3e，但3e的對映選擇性不同且(R)-1e的轉化率高于(S)-1e的轉化率(equations 1&2)。若將手性L11換成消旋的，其它條件保持不變，(R)-1e可以50%的轉化率和52％的對映選擇性得到相應產物(equations 3)。當反應轉化率達到80％時終止反應，可以91％對映選擇性分離出產物3e，同時以33％ee的對映選擇性回收1e(equations 4)。標準條件下，不加入Pd催化劑，該反應不能得到目標產物(equations 5)。這些對照實驗說明Pd催化劑決定反應能否發生，而手性配體決定產物的構型。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者提出了Pd(II)絡合物在還原消除過程中的立體化學模型（Figure 1）。基于作者之前的報道以及空間位阻的影響，異構體A和B是還原消除過程最主要的中間體。其中，異構體B主要與還原消除或過渡金屬轉移過程相關，而異構體A則與偶聯產物的生成以及產物的立體選擇性相關。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了證明該反應的應用潛力，作者進行了一系列衍生反應合成各種治療性藥物(Scheme 4)。α-溴代羧酸6與NH2 CH(2-MeOPh)2在DCC和HOSu條件下可轉化為酰胺8。8與2a可在Pd(OAc)2和L11催化作用下發生偶聯反應生成9。9在TFA作用下脫掉R’保護基，緊接著，LiAlH4還原可得到伯胺10。10可在Ni催化作用下發生分子內C-N鍵偶聯反應，能以80％的收率得到治療神經系統疾病的藥物11。同時，3k和3y在酸性高溫條件下能良好的收率轉化為非甾體類抗炎藥布洛芬12和鎮痛藥萘普生13。為了證明該反應的實用性，作者又進行了克級反應，能以52％的收率和89％的對映選擇性得到產物3r。3r在酸性高溫條件下能轉化為(R)-氟比洛芬15。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：中科院上海有機化學研究所湯文軍團隊報道了第一例Pd催化α-溴代酰胺化合物與芳基硼酸的不對稱交叉偶聯反應，能以良好的收率和優異的對映選擇性得到一系列手性α-芳基酰胺化合物。作者使用空間位阻較大的P，P = O配體可以有效地抑制第二次金屬轉移過程，成功的實現了Pd催化α-溴羰基化合物的不對稱交叉偶聯反應。該反應體系的催化劑用量低，且通過簡單的衍生反應可轉化為布洛芬，萘普生，氟比洛芬等抗炎藥物。

撰稿人：暖冬