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手性鹵化物作為一種多功能合成前體，被廣泛用于藥物分子、生物活性分子、材料及清潔能源的合成。因此，如何高效及高對映選擇性合成手性鹵化物一直是有機化學家關注的焦點。Lautens等人提出了一種原子經濟性策略(鈀催化的碳碘化反應)，通過多米諾序列構造含烷基碘的2，3-二氫苯并呋喃，包括芳基碘的氧化加成、烯烴插入和從鈀(Ⅱ)中間體(1a)中還原消除C(sp³)-I。決速步還原消除需要一個特別大位阻的和富電子的膦配體，如QPhos或P(^tBu)₃通過限制四配位中間體的形成來促進C(sp³)-I還原消除。童曉峰課題組利用過量的富電子雙膦配體DPPF，實現了Pd(0)催化(Z)-1-碘-1，6-二烯的碳碘化反應。Ni-催化的分子內碳碘化反應也能生成有價值的鹵代3，3-二取代雜環，并具有中等的對映選擇性反應。盡管在外消旋或非選擇性合成方面取得了很大進展，但過渡金屬特別是鈀催化的高效率不對稱碳碘化反應的發展仍然極具挑戰性，如Lautens所說，除了對映選擇性外，已知的促進關鍵還原消除的配體很少。（Scheme 1b）。因此，尋求簡便、高效及高對映選擇性的過渡金屬催化的碳碘化反應是非常重要的。

近日，復旦大學張俊良教授和李志銘副教授課題組報道了鈀/XuPhos催化芳基碘化物衍生的烯丙基醚/胺的對映選擇性碳碘化的新策略（Scheme 1c）。該策略不僅不需要大位阻膦配體，而且能以更簡便高效的方法得到高立體選擇性的手性鹵化物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1a為反應底物、Pd₂(dab)₃?CHCl₃為預催化劑，N-Me-Xu3為手性配體、K₂CO₃為添加劑和ⁱPr₂O為溶劑進行了預實驗，反應以80％的產率和95.5:4.5 的er值得到2a（Table 1，entry 1）。然后，作者使用帶有小位阻Ar基團（Ar = Ph）的手性配體N-Me-Xu1，不含甲基保護基的Xu3（R'=H）和具有芳基膦基團的M1（R=Ph），發現反應產率低且沒有對映選擇性，表明該反應對配體結構非常敏感（Table 1，entries 2-8）。在不存在K₂CO₃的情況下，反應不能完全轉化，表明堿可加速還原消除（entry 9）。因此，對條件的任何改變都會導致產量和er值降低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳條件下，作者考察了鄰碘苯酚衍生的烯丙基醚底物的范圍（Scheme 2）。結果顯示，將烯烴的甲基改為乙基，能以61％的產率得到手性產物2b，但是使用一系列的外消配體都無法實現外消產物的合成。為了檢測產物的er值，作者還制備了與N-Me-Xu3具有相反構型的ent-N-Me-Xu3。結果顯示，無論帶有直鏈、支鏈烷基（2b-2j），還是酯基（1k），鹵化物（1l，1m），醚（1n，1o）的底物在該條件下均能耐受。此外，衍生自各種N-雜環的底物如吡咯烷-2,5-二酮，氮雜環庚烷-2-酮等底物在該條件下均能以良好的產率和er值得到相應的產物（2p-2v）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者研究了苯環取代基對反應的影響（Scheme 3）。結果表明，C4-和C5-位帶有給電子基團和吸電子基團在該條件下均耐受，能以中等到良好的的產率及優異的er值得到產物4a-4f。4d還可以實現克級規模制備。此外，色烷4g也可在該條件下以優良的產率和er值制備得到。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者考察了鄰碘苯胺衍生的烯丙基胺底物的范圍（Scheme 4）。在研究了氮保護基后，發現用叔丁氧羰基（Boc）保護基時，反應以高產率和er值得到所需的二氫吲哚產物6a-6i。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應機理，作者進行了密度泛函理論（DFT）計算，由SMD（ⁱPr₂O）B3LYP/組合基組計算得出自由能曲線（Figure 2）。黑線表示芳基碘的一般氧化加成過程，而藍線和紅線分別對應于R-和S-2a的烯烴插入（B至D）和C-I還原消除過程（D至E）。在R-2a的情況下，后兩個過程的活化自由能分別為30.9和26.2 kcal/mol。因此，整個催化循環的決速步驟是烯烴插入，而不是還原消除。對于兩種對映體，烯烴插入步驟的兩個活化能壘之間的差異高達4.8 kcal/mol，保證了反應的高對映選擇性，因為在該步驟中產生了手性中心。另外，Lautens和Houk的研究以(^tBu)₃P作為配體，且還原消除過程是決速步驟。而與(^tBu)₃P相比，N-Me-Xu3具有不止一個配位點如S、O、P、N原子。計算結果表明，在反應過程中，幾乎所有的中間體都保持四配位。在烯烴插入和還原消除過程中，從配體中除去Pd和1a片段，使得還原消除難以進行并表明了配體N-Me-Xu3對還原消除的重要性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：復旦大學張俊良教授和李志銘副教授課題組報道了Pd/XuPhos催化芳基碘化物衍生的烯丙基醚/胺的對映選擇性碳碘化的新策略（Scheme 1c）。該策略不僅不需要大位阻膦配體，而且能以更簡便高效的方法得到高立體選擇性的手性鹵化物。這對于其他鈀催化的不對稱串聯反應的研究具有重要意義。

張俊良教授介紹：http://www.chemistry.fudan.edu.cn/Data/View/2993

撰稿人：Effie小迷弟