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過渡金屬催化烯烴的雙功能化已成為快速獲得有價值復雜分子的基本策略，電子無偏烯烴的區域選擇性是這一領域的一大挑戰。化學家們為了解決這個問題，設計了分子內體系，或者在烯烴底物上引入配位基團。相比之下，完全由催化劑控制的三組分轉化仍未得到充分研究。

烯烴的烷基化硼化反應在構建C(sp³)-C(sp³)化學鍵的同時引入了硼基團，為后續的多樣化提供了巨大的機會，特別是在銅催化方面取得了重大進展(圖1a)。例如，Sawamura和Ito課題組分別使用分子內策略，合成了具有張力的小環。Yoshida課題組利用苯乙烯和電子偏置烯烴研究了分子間的反應。最近，傅堯課題組發展了在弱配位基團的協助下，未活化端烯的1，2-和2，1-烷基化硼化反應(圖1b)。然而，在沒有配位基團的情況下，未活化烯烴的區域選擇性烷基化硼化仍然是一大挑戰。近日，武漢大學高等研究院陰國印課題組報道了無配位基團的鎳催化電子無偏末端烯烴的1,1-烷基化硼化反應，以高效和高選擇性的方式得到二官能化產物（圖1c）。在非常溫和的條件下，可利用廉價硼試劑，從容易獲得的末端烯烴和芐基/烯丙基鹵化物合成有用的二級脂肪族硼酸酯。

 圖1. 過渡金屬催化的烯烴烷基化硼化反應（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在銅催化的烷基化硼化反應中，從烯烴遷移插入到Cu-B鍵和隨后的鍵形成中產生的瞬時烷基-Cu中間體主要受益于d¹⁰金屬難以進行β-H消除。由于一直致力于鎳催化的研究，特別是在鎳催化烯烴遷移芳基化硼化成功后（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4612-4616），陰國印課題組推測如果用鎳代替銅催化劑，快速的β-H消除和遷移插入將生成穩定的R-CH(Bpin)Ni(II)物種，隨后與烷基親電試劑形成C(sp³)-C(sp³)鍵，將得到1，1-烷基化硼化產物。 

作者首先以端烯1a、芐溴2a和雙(頻哪醇)二硼(B₂pin₂，3)的三組分反應為模型反應，對反應條件進行了考察。如圖2所示，許多在鎳催化中常用的配體都沒有或僅得到了痕量的目標產物4a。當采用不尋常的吡啶基酰胺L8時，1，1-烷基化硼化產物4a的收率為69%，進一步優化能使產率提高到91%(L9)。L9和L10的對比表明，吡啶環氮原子鄰位的甲基取代基是非常重要的。用L9制備了一種友好、空氣穩定的鎳配合物，也得到了類似的分離產率。

 圖2. 反應條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有了最佳反應條件，作者對這種鎳催化反應的底物范圍進行了考察。如圖3所示，含有多種官能團包括酯、醚、酮、酰胺、氰基、醇、對甲苯磺酸酯、環氧以及官能化的噻吩、吡咯和吲哚的未活化端烯，均能成功地轉化成相應的芳基硼化產物，產率良好至優秀，且具有優異的區域選擇性(rr>20：1)。以1-庚烯(4b)為原料，合成了1，1-烷基化硼化產物，表明區域選擇性受催化劑而不是配位基團的控制。6-溴己烯(4n)的反應中，沒有生成環化產物。高烯丙基溴的雙鍵也能以良好的收率得到烷基化硼化產物(4e)，此外，含有多個雙鍵的底物中，與單取代烯烴(4s-4v)的選擇性反應表明該反應在不同類型的雙鍵間具有良好的化學選擇性。為了進一步證明該方法具有良好的相容性，作者還合成了具有生物活性的復雜分子(4w和4x)。值得注意的是，α，β-不飽和酮在鎳催化體系(4w)中也具有良好的耐受性。 

圖3. 底物擴展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步評估這些催化條件的普適性，作者對一系列取代的芐基溴化物進行了研究，富電子取代基和缺電子取代基對反應活性影響不大。在這種溫和的鎳催化條件下，芳基氯、溴甚至碘化物都具有良好的耐受性，為進一步的交叉偶聯做好了準備。此外，雜環芐基溴化物和芐基氯化物也是適宜的底物(2m-2o)。烯丙基溴代物雖然比芐基鹵化物的活性稍低，但在相同的反應條件下也能生成相應的高烯丙基硼酸酯，具有優異的1，1-區域選擇性(2p-2r)。但在這些反應條件下，二級芐基溴代物(2s)和未活的化烷基溴化物(2t)不能得到產物。

除了脂肪族烯烴外，在標準條件下，各種芳基乙烯也可以進行烷基化硼化(圖4)，但在這些反應中只分離出1，2-產物，和Yoshida的銅催化體系結果一致。這可能是由于芐基鎳中間體的穩定性所致。

圖4. 乙烯基芳烴的反應（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解該體系的區域選擇性，如圖5所示，作者對烯丙基苯和其他幾個烯丙基取代官能團進行了研究。烯丙基苯的反應中，1，1-產物7仍占主導地位，其區域異構比為6：1。作者進一步探討了酯、酰胺和氰基的α-位與硼的α-位之間形成鍵的能力，發現這三種反應都以良好的選擇性得到了1，1-雙官能化產物。這表明良好的區域選擇性是由新的催化劑決定的。

 圖5. 區域選擇性的研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步探索1，1-烷基化硼化反應的潛在范圍，作者還使用了氣體乙烯。如圖6a所示，在氣球壓力下，當催化劑負載量為1 mol%時，在10 mmol的范圍內，能以61%的收率得到產物11。

最后，作者進行了一系列實驗來闡明這一轉化的機制。首先，用電子順磁共振(EPR)技術對反應進行監測時，未檢測到任何信號，表明催化劑的靜態為Ni(0)或Ni(Ⅱ)。在最佳反應條件下，1，1-二硼化合物與2a反應中未觀察到Suzuki-Miyaura交叉偶聯產物，這排除了1，1-二硼化合物12作為該烷基化反應的中間體的可能性。此外，作者還制備了一種末端氘標記的烯烴[d]-1a，并在反應中進行了考察。產物([d]-4a)的產率為90%，D-原子遷移到β-位的產率為53%。此外，在1a的反應中加入乙烯基硼酸酯13，對反應效率沒有影響，也沒有檢測到氫烷基化產物(14)的形成。這表明，鎳遷移參與了這一轉化，在遷移過程中，鎳氫物種與中間產物不分離。據此，作者提出了1，2-鎳遷移的催化循環。如圖6e所示，該反應是由Ni(II)物種(I)啟動的，它與B₂pin₂進行轉金屬化，生成Ni(II)-Bpin物種(II)。隨后烯烴遷移插入生成烷基鎳(II)中間體(III)。β-H消除得到鎳配合物IV，快速遷移插入后得到一個新的穩定的烷基Ni(II)中間體(V)，它與活化的烷基鹵化物(2)反應，產生1，1-雙功能化產物(4)。中間體V與烷基鹵化物的反應可能涉及自由基鏈過程，但在此階段還不能排除另一種可能涉及雙鎳的轉金屬化的可能性。 

 圖6. 乙烯的反應及機理研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：武漢大學高等研究院陰國印課題組采用一種不尋常的吡啶酰胺配體，開發了首例鎳催化烯烴的區域選擇性1，1-烷基化硼化反應。在非常溫和的條件下，以易得的端烯、芐基或烯丙基鹵化物和B₂pin₂為原料，有效地合成了一系列二級烷基硼化合物。更重要的是，這種反應表現出了極好的區域選擇性和廣泛的官能團相容性，這將大大促進烯烴的轉化和烷基硼化物的合成，在有機合成領域具有重要應用價值。

撰稿人：詩路化語