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還原偶聯反應近年來已成為構筑C-C鍵的有力工具。該方法具有反應步驟經濟、官能團兼容性好等特點，并且在化學選擇性上可以與傳統偶聯反應形成良好的互補。然而，如何發展高對映選擇性的還原偶聯反應至今仍是金屬催化領域研究的難點問題。目前，該方向的研究主要集中在發展以二級烷基親電試劑為手性前體的不對稱還原偶聯反應上。烯烴與親電試劑的不對稱雙能團化反應可以通過一步構筑多個化學鍵的方式來合成更為復雜的手性分子。然而由于復雜的化學、區域和立體選擇性等問題，該策略在不對稱領域的應用鮮有報道。

近日，蘭州大學功能有機分子化學國家重點實驗室舒興中教授課題組報道了非活性烯烴與兩分子親電試劑的對映選擇性芳化-烯基化反應。反應利用簡單的Pybox配體，以高化學、區域和對映選擇性實現了二氫苯并呋喃、二氫吲哚和茚等一系列重要結構的合成。引入的烯基可以繼續衍生化，為進一步增加分子的多樣性和復雜性提供了便利。此外，大部分反應在使用等當量親電試劑的情況下便能很好地控制化學選擇性。

圖1. 惰性烯烴立體選擇性的雙官能團化環化反應。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烯烴1a與烯基三氟甲磺酸酯2a 的反應作為模板底物對反應條件進行了篩選(圖2)。初步研究表明3a的選擇性受到許多副反應的影響，例如Ar-I與三氟甲磺酸烯基酯的直接偶聯反應，1a、2a或者環化中間體的質子化和自偶聯反應等。最終，作者以NiI₂作為催化劑，手性5-CF₃-Pyrox-^tBu(L1)作為配體，Mn作為還原劑，在DMF/THF(1:1)中室溫條件下反應24 h，以77％的分離產率和98％ee值得到目標產物3a。

 圖2. 條件優化。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反應條件，作者進一步考察了烯基三氟甲磺酸酯的適用范圍(圖3)。從五元至八元環的環狀烯基三氟甲磺酸酯都可以有效地偶聯，得到的產物具有中等至良好的產率和97-99％ee值(3b-g)。含O、S、N等雜原子的環狀烯基三氟甲磺酸酯，茚基和3,4-二氫-1-萘基三氟甲磺酸酯的反應均表現良好。1a與1-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反應得到具有中等至良好收率和高ee的產物。但是與2-取代的烯基三氟甲磺酸酯的反應沒有得到產物(3r)。此外，1,2-二取代的三氟甲磺酸烯基酯以及全取代的烯基三氟甲磺酸酯均能順利地參與反應，且立體構型得以保持(3s)。該體系同樣也能與芳基鹵代物(2v)發生反應，得到良好收率和高ee值的產物(3u)。

圖3. 烯基三氟甲磺酸酯的底物范圍。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還考察了連有芳基碘的烯烴的底物范圍(圖4)。在芳環上有給電子、吸電子或空間位阻取代基的底物均能很好地兼容(3v-3ae)。此外，反應可按比例放大至克級規模，以72％的收率，97％ee值得到目標產物(3z)。通過X-射線衍射分析確定3z的絕對構型。在芳基碘的鄰位帶有取代基的底物反應僅得到少量的產物3aa和3ad，其中大部分芳基碘化物被質子化。相反，在芳基碘的對位或間位帶有取代基的底物反應良好，可以中等產率和高對映選擇性得到目標產物(3x，3ab，3ac，3ae)。作者還成功引入了具有光學活性2,3-二氫苯并呋喃片段，這一片段可用于CB2受體激動劑衍生物的合成。目前，單取代、1,2-二取代或者三取代的烯烴反應還不可行(1s-1w)。這些底物的反應通常得到芳基-烯基直接偶聯的產物。

圖4. 連有芳基碘的烯烴底物范圍。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者還研究了許多以N-或者C-為鏈接的烯烴底物與烯基三氟甲磺酸酯交叉偶聯的反應(圖5)。在略微修改的標準條件下或適當使用修飾的配體L8，不同底物的反應可以達到優異的產率和對映選擇性。

圖5. N-取代以及C-取代氧的烯烴底物的適用范圍。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

天然產物的后期修飾對獲取高活性生物分子非常重要的意義。作者還將該方法學應用于許多活性大分子的后期修飾中，并以中等收率和高對映選擇性得到相應的產物(圖6)。

 圖6. 在具有生物活性復雜分子合成中的應用。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

據報道，烯基-OTf比Ar-I更容易與Pd(0)進行氧化加成反應。為了對反應的機理有全面的認識，確定反應起始于烯基-OTf還是Ar-I的活化，作者進行了許多對照實驗。9與2a反應沒有得到交叉偶聯產物，僅得到17％的烯基二聚體10，表明在該反應條件下沒有發生惰性烯烴與烯基-Ni的分子間遷移插入反應(圖7 a)。 在不存在Mn的情況下，1a和2a與Ni(0)(0.5當量)的反應得到二聚體11，產率為21％，而烯基-OTf未參與反應(圖7 b)。 此外，1n與2e的反應得到產物3ah和質子化副產物13，兩者具有相同的對映選擇性(圖7 c)。這些結果表明反應途徑可能包含Ni(0)與Ar-I先發生氧化加成反應，之后進行分子內遷移插入以及與烯基-OTf的還原偶聯。因此作者提出下圖所示的催化循環。首先Ar-I與Ni(0)的氧化加成反應可能得到中間體A，隨后經歷對映選擇性的遷移插入過程得到物種B；用Mn還原B，然后與2a氧化加成及還原消除，得到交叉產物3a。

圖 7 機理研究。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：舒興中教授課題組發展了首例非活性烯烴的高對映選擇性芳基-烯基化反應。反應具有條件溫和、產率和對映選擇性好、底物適用范圍廣，官能團兼容性性好等一系列優點。這一方法還被成功運用于肽，吲哚美辛和類固醇等活性大分子的后期修飾。

撰稿人：思