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雙芳基軸手性化合物廣泛存在于天然產物、藥物和生物活性分子中(Fig. 1a)。因其鮮明的結構特征，該化合物的合成受到有機合成化學家極大的關注且已經取得了不錯的進展。芳基-芳基交叉偶聯反應（包括過渡金屬催化的交叉偶聯反應、芳基C-H鍵官能團活化反應及氧化C-H/C-H交叉偶聯反應）是目前合成聯芳基軸手性化合物最直接、有效的方法(Fig. 1b)，但該方法存在C-H鍵活化需要高溫條件、化學選擇性差和底物范圍窄等問題。而改變C-H/C-H交叉偶聯反應中的親核試劑的電性似乎是一個較好的解決這些問題的方法，即在共軛基團上連接一個芳基，這樣既可增加芳環的親電性，同時增大了空間位阻，可以有效地抑制副反應1,2-加成的發生(Fig. 1d)。但通過氧化還原-中性芳基-芳基交叉偶聯構建軸向手性結構通常需要溫和的反應條件，這提高了作者的工作難度。譚斌課題組最近的研究工作表明，偶氮基團是芳基C-H鍵官能團化反應的必需基團，且偶氮基團可為高價值的聯芳基2-氨基-2'-羥基-1,1'-聯萘（NOBIN）和1,1'-聯萘-2,2'-二胺（BINAM）提供氨基。盡管BINOL和NOBIN的合成價值高，但它們的合成一直存在合成步驟繁瑣、底物范圍窄等問題(Fig. 1c)。基于上述背景研究，作者報道了手性磷酸-鹽復合物或Ni(OTf)₂/SaBOX催化2-萘酚或2-萘胺和偶氮萘衍生物的氧化還原-中性交叉偶聯反應，能以優異的收率和對映選擇性得到相應產物，再通過簡單的衍生反應可得到具有光學活性的NOBIN和BINAM。

（圖片來源：Nat. Catal.）

以偶氮萘衍生物1a和2-萘酚2a作為模板底物，作者對該反應條件進行反復篩選(Table 1)，確定以6.5 mol%手性磷酸-鈣鹽C5為催化劑，5 mol% Zn(BArF)₂(CH₃CN)₆為Lewis酸添加物，CH₂Cl₂為溶劑時，在0 °C條件下反應20 h，能以93%的收率和92%的對映選擇性得到目標產物。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在最優反應條件下，作者考察了偶氮萘衍生物和2-萘酚的底物范圍(Fig. 2)。C6或C7位取代的偶氮萘衍生物能很好的耐受反應條件，能以較高的收率和對映選擇性得到相應產物。但C3位取代的偶氮萘衍生物的產物的對映選擇性明顯降低。各種取代的2-萘酚也能很好地耐受反應條件。有趣的是，C3位甲基取代的底物能以優異的收率和對映選擇性得到相應產物，而其它取代的底物則以較低的收率得到相應產物。值得高興的是，用苯酚代替2-萘酚也能以較好的收率得到目標產物，但其對映選擇性只有75％。

（圖片來源：Nat. Catal.）

隨后，作者又對2-萘胺進行了研究。令人失望的是，之前篩選的最優條件并不適合2-萘胺的反應。于是作者將目光投向了Lewis酸和手性配體催化體系，以偶氮萘衍生物1a和芐基保護的2-萘胺4a作為模板底物，經過條件篩選，最終確定最優條件為：10 mmol％Ni(OTf)₂和15 mmol％SaBOX配體L10作為最優催化劑，CH₂Cl₂作為最優溶劑，在0 °C中反應10 h，以99%的收率和94%的對映選擇性得到目標產物。

在最優反應條件下，作者考察了偶氮萘衍生物和2-萘胺的底物范圍(Fig. 3)。各種取代的偶氮萘衍生物和2-萘胺均能很好的耐受反應條件，能以優異的產率和對映選擇性得到相應產物，且取代基的位置和電性對反應幾乎無影響。值得高興的是，將N上的芐基保護基換成烯丙基和炔丙基，相應產物的收率略有降低但對映選擇性依然很高。

（圖片來源：Nat. Catal.）

接下來，作者考察了Ni(OTf)₂/SaBOX催化體系的適用范圍。在最優反應條件下，各種取代的偶氮萘衍生物和2-萘酚均能很好的耐受反應條件，能以優秀的收率和對映選擇性得到相應產物。而且，與手性磷酸-鹽催化體系相比，Ni(OTf)₂/SaBOX催化體系催化偶氮萘衍生物和2-萘酚反應的底物范圍更廣、收率更高(Fig. 4)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

3（3a，3g，3l）在Ni及H₂（1 atm）的堿性條件下發生N-N鍵斷裂，能以高收率、高對映選擇性得到NOBINs 6。在高壓的中性條件下，6a可被還原為7。同樣的，5a能以良好的收率及對映選擇性轉化為BINAM 8(Fig. 5a)。作者又進行了對照實驗、³¹P NMR和ESI-HRMS分析，闡明了ZnCPA₂Ca²⁺作為活性催化劑的配位模式(Fig. 5b)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

基于Ni(OTf)₂/SaBOX催化體系的實驗結果，作者推測了可能的機理(Fig. 6)：首先，化合物1與Ni(II)/SaBOX復合物以雙齒配位形式結合，形成芳環上親電性增強的中間體A。隨后，去質子化的2-萘酚2從空間位阻最小的方向（即遠離SaBOX配體的茚基且平行于1a的萘環）接近A形成中間體B。然后，化合物2從Si-面親核進攻活化的偶氮萘衍生物生成中間體C。緊接著，C-H鍵斷裂，形成N-H/O-H鍵最終生成熱力學穩定的化合物3。

（圖片來源：Nat. Catal.）

小結：南方科技大學譚斌、汪君團隊報道了手性磷酸-鹽復合物或Ni(OTf)₂/SaBOX催化2-萘酚或2-萘胺和偶氮萘衍生物的氧化還原-中性交叉偶聯反應，能以優異的收率和對映選擇性得到相應產物，再通過簡單的衍生反應可得到具有光學活性的NOBIN和BINAM。

撰稿人：暖冬