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海洋珊瑚中蘊藏著結構多樣的西松烷型二萜類天然產物。自從Anjaneyulu課題組于1998年從Sarcophyton elegans中首次分離得到(+)-Sarcophytin (1)（Figure 1）以來，至今已分離得到多個Sarcophytin家族成員。西松烷內酯的結構特征在于含有兩個具有六個或七個手性中心的順式十氫萘片段，并通過在C10位叔醇和C3/C14位酮基之間的跨環橋連半縮酮折疊成擁擠的多環骨架；此外，該類天然產物具有潛在的生物活性，如(+)-Chatancin (3)是有效的血小板活化因子（PAF）拮抗劑，激發了G?ssinger、Deslongchamps、Maimone和Carreira等人對其進行全合成研究。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

1和3以及(-)-Pavidolide B (5)是由林文瀚課題組從Sinularia pavida中分離得到并鑒定的，其中，5對多種人早幼粒細胞白血病細胞系具有高選擇性抑制活性。圓頂狀[6,5,5,7]四環體系，特別是全取代的環戊烷母核以及七個連續的手性中心，使其全合成充滿挑戰。2017年，楊震、龔建賢團隊以乙烯基環丙烷的串聯自由基環化為關鍵步驟完成了5的不對稱全合成。盡管已經提出了基于分子內Michael/aldol反應的5的生源途徑，但通過西松烷跨環Diels-Alder環加成構建的Sarcophytin/Chatancin骨架中B/C環上的C5（10→11）Wagner-Meerwein重排可能是涉及5的另一種生源途徑。因此，有必要對這些西松烷內酯的集群式合成進行系統研究，以闡明其多環骨架之間的生源關系。近日，浙江大學丁寒鋒、林旭鋒課題組完成了(+)-Sarcophytin (1)、(+)-Chatancin (3)、(-)-3-Oxochatancin (4)和(-)-Pavidolide B (5)的全合成, 并對(-)-Isosarcophytin (2)進行了結構修正。

1-5的逆合成分析如下（Scheme 1）：作者認為Sarcophytin家族成員1-4可由反式二醇6或7通過后期官能團化（包括不飽和甲酯的構建、C14位的氧化態調整和/或C1位的立體化學以及半縮醛化）合成。根據5的生源假說，順式二醇8的頻哪醇重排是構建這類天然產物的[6,5,7]三環碳骨架的重要手段。區別主要在C10位手性中心的二醇6-8可以由通用中間體9通過底物控制的Δ^9,10-烯烴的面選擇性水合來構建，而9可以由雙環烯酮10和格氏試劑11通過Helquist環化合成。最后，10可以由易得的手性醇(-)-12和Rawal二烯13通過雙重Mukaiyama Michael加成/消除制備。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通用中間體9的構建（Scheme 2）：作者以(-)-12為原料，經苯甲?；玫?/span>14（95％）后，與Rawal二烯13在40 ℃進行Mukaiyama-Michael加成得到15，為一對異構體（d.r. 2.5:1），通過升高反應溫度（70 ℃）顯著提高了非對映選擇性（>20:1）。將15用HF脫TBS后，進行第二次Mukaiyama-Michael加成，然后消除得到順式-[6,6]雙環二酮10（84％），其C4位季碳的立體化學通過X-射線單晶衍射確證（Scheme 2）。用t-BuOK和碳酸二甲酯處理10經由酯交換/Dieckmann縮合形成中間體16，引入內酯得到17（75％）。烯醇17經“一鍋法”Helquist環化[包括銅介導的立體選擇性Michael加成(11, CuBr·Me₂S, HMPA)和分子內aldol反應(aq. HCl)]得到四環中間體9（82％）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在構建完[6,6,6]三環骨架后，作者將注意力轉向Sarcophytin家族成員1-4的全合成（Scheme 3）。利用NaBH(OAc)₃對9中烯酮進行化學和非對映選擇性1,2-還原得到單一異構體19（76%）。受C11位羥基的位阻影響，Δ^9,10-烯烴的水合有利于β-取向選擇性。經過廣泛的條件篩選，作者采用Shenvi優化的反應條件[Mn(dpm)₃, Ph(i-PrO)SiH₂, O₂, THF]將19水合得到二醇6/8（d.r. 5.6:1，80％）的混合物。反式二醇6經MsCl/DBU處理得到環氧化中間體20，然后經歷內酯和環氧開環得到不飽和酯21/21'的混合物（1:1），再經Dess-Martin氧化及后續自發半縮醛化得到(-)-3-Oxochatancin (4)及其C3區域異構體C1-epi-1（5.2:1，95％），從而確定了其絕對構型。在80 ℃下，用DBU處理4以82％的產率得到(+)-Sarcophytin (1)。此外，用RuCl₃·3H₂O、K₂S₂O₈和KOH原位生成的釕酸鉀(K₂RuO₄)處理21/21'經直接氧化/差向異構化/半縮醛化也可以得到1（68％）。

遺憾的是，未能實現1到(-)-Isosarcophytin (2)的轉化：1對熱（甲苯，180 ℃，封管）和堿性（DBU, 甲苯, 110 ℃或NaOMe, MeOH, 65 ℃）條件均呈惰性，而在酸性條件（如催化量p-TsOH·H₂O, PPTS, TMSOTf等）下迅速脫水得到22。上述結果促使作者重新鑒定了2的原始結構，并發現合成樣品4與天然(-)-Isosarcophytin具有相同的NMR數據。因此，作者將(-)-Isosarcophytin的結構修正為4。甲苯磺酰腙23經NaBH₃CN/p-TsOH·H₂O處理脫除酮羰基得到24（75％）。隨后，24在Mn(dpm)₃-催化下水合得到反式二醇7及其C10差向異構體（6.5:1，83％）的混合物。按照合成4的路線，將7進一步轉化為(+)-Chatancin (3)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者和浙江大學洪鑫課題組合作，通過密度泛函理論（DFT）計算解釋了4和C1-epi-1以及1和C1-epi-4之間的熱力學平衡（Scheme 4），并且計算的熱力學能量證實了實驗結果。控制4和C1-epi-1之間平衡的關鍵因素是共軛酯的幾何形狀（Scheme 4a）。4的結構具有優勢的s-trans幾何結構，而相同的片段在C1-epi-1中具有s-cis幾何結構，這是由兩個羰基之間的空間排斥引起的。脫除酯基后將導致逆向熱力學偏向。對于C1-epi-4和1之間的平衡，由于橋碳原子和異丙基之間的空間排斥，導致C1-epi-4不穩定（Scheme 4b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(-)-Pavidolide B（5）的全合成（Scheme 5）：9經Mukaiyama水合可以選擇性得到α-醇25（76％）。隨后，作者篩選了一系列還原劑如Zn(BH₄)₂、NaBH₄/Et₃B、L-Selectride、DIBAL-H和SmI₂用于C11位酮的區域和非對映選擇性還原，并且過度還原會產生三醇的異構體混合物或僅得到反式二醇C11-epi-8（Scheme 5）。幸運的是，作者發現用NaBH₄/Py處理25可以得到8為主要異構體（78％），為后續頻哪醇重排奠定了基礎。然而，在各種Lewis酸條件下，甲磺酸鹽26均會發生分解，并且在堿性條件下發生分子內aldol環化產生五環化合物27。令人高興的是，三氟甲磺酸酯26'不經分離，在t-BuOK/t-BuOH存在下直接轉化成預期產物27'（69％）。在構建出[6,5,7]三環母核骨架后，作者將注意力轉向內酯關環、C14位立體化學反轉、C11位差向異構化以及引入Δ^8,9-雙鍵。一方面，利用Mitsunobu反應未能實現27'內酯化；另一方面，由于C1位異丙基的空間位阻影響，利用其甲磺酸鹽進行分子內S_N2環化得到29的產率很低（<10％）。因此，作者不得不采取另一種策略。經過詳盡的試驗，作者發現用亞化學計量的BF₃·Et₂O可以實現27'縮環得到[3,5,5,7]四環化合物28，然后用羧酸進行分子內親核加成導致環丙烷開環得到29（84％）。最后，利用Mukaiyama報道的脫氫方法，區域選擇性構建出Δ^8,9-雙鍵，伴隨在C11位差向異構化得到(-)-Pavidolide B（5，75％）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：丁寒鋒、林旭鋒課題組以易得的醇(-)-12為原料經過8~10步反應完成了四種西松烷型二萜類化合物：(+)-Sarcophytin、(+)-Chatancin、(-)-3-Oxochatancin和(-)-Pavidolide B的全合成，并對(-)-Isosarcophytin的結構進行了修正。其合成策略包括雙重Mukaiyama Michael加成/消除、Helquist環化、兩種底物控制的面選擇性水和以及頻哪醇重排等。此外，后期BF₃·Et₂O-介導的直接內酯化也是其成功的關鍵。更重要的是，這些化合物的全合成揭示了兩種不同多環骨架之間可能的生源關系。

撰稿人：爽爽的朝陽