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仿生合成、多樣性發散合成以及化學合成與合成生物學的協同結合策略在天然產物的全合成中越來越被廣泛重視。特別是以自然界含量豐富的可再生資源或者易得的簡單化合物為原料將綠色環保的原子經濟學合成理念以及高效高立體選擇性串聯反應的新穎設計應用到天然產物理想全合成中更具有實際應用價值。呋喃及其衍生物是自然界中廣泛存在的一種可再生的廉價原料，已經被成功運用于高分子聚合材料與各種有機反應之中，其中一類著名的反應便是Achmatowicz重排反應。

Achmatowicz 重排是由波蘭化學家Osman Achmatowicz Jr.在1971年開發的反應，在溫和的氧化條件下可以很方便地將呋喃醇轉變為二氫吡喃六元環，進而進行更多后續的衍生如糖基化、環加成、Michael加成等轉化成為更有價值的復雜結構。

圖1. Achmatowicz rearrangement反應示例

由于該反應高效簡潔，多年來被廣泛應用于化學合成中。The University of Texas的Stephen F. Martin課題組、南方科大的李闖創課題組以及香港科大的童榮標課題組等均在將Achmatowicz重排反應用于天然產物全合成方面做了很多漂亮的工作。Aza-Achmatowicz反應是Achmatowicz反應的一個衍生，其反應底物是呋喃胺類化合物，經過氧化重排后產生哌啶類衍生物，這一類含氮結構在很多天然產物特別是具有生物活性的生物堿和藥物分子中占據著核心骨架的位置。在本篇文章中，作者針對該Aza-Achmatowicz反應產物，利用吲哚的親核加成高效選擇性特點，實現了含有吲哚并環的[3.3.1]環的構筑，并對其進行了條件的優化以及底物拓展，隨后將其應用到全合成中，實現了(-)-Alstofolinine A的首次全合成。  

齊湘兵課題組對以自然界豐富的可再生資源或廉價原料為底物來開發高效合成方法進而應用到復雜天然產物，特別是吲哚類生物堿的理想全合成上有著濃厚的興趣?；谶秽捌溲苌锸菓梅浅V泛的生物質來源的原料，便宜易得并且結合Aza-Achmatowicz反應的巨大可衍生潛力，他們設想能否將其應用到吲哚類天然產物的全合成之中，并由此提出了一系列高效串聯反應的設想。如圖2所示，如果吲哚與呋喃分別構建在氮原子的兩側，如化合物1，那么經過Aza-Achmatowicz反應就可能會形成中間體Ts-1，由于這個中間體有著易被進攻的亞胺結構，那么具有親核性的吲哚2-位就有可能對這個位點進攻，從而產生四環化合物2。化合物2是一系列吲哚類天然產物的重要結構骨架，如Pleiocarpamine等；如果吲哚和胺基分別通過碳鏈取代在呋喃的同側2-和3-位，如化合物3，那么經過Aza-Achmatowicz反應就可能會形成中間體Ts-2，這時吲哚的2-位對這個位點進攻就有可能形成化合物4。對化合物4進一步轉化就會合成天然產物Aspidophylline的骨架；另外一種情況是呋喃、烷基胺和吲哚三個官能團被同一個碳連接，如化合物5所示。經過Aza-Achmatowicz反應就可能會形成中間體Ts-3，同樣，若吲哚的2-位對亞胺進攻形成新的六元環后，就會形成一個包含吲哚[3.3.1]四環體系6?；衔?/span>6是一系列天然產物如Macroline/Sarpagine/Ajmaline生物堿的共同中間體，所以一旦完成這類轉化，后面可以實現一大類天然產物的多樣性合成。值得一提的是Scheme 1 里面的設計僅僅是基于簡單的色胺類底物（烷基取代在吲哚C3位）發生串聯反應的部分例子，其他類型的排列組合也會產生更多樣的吲哚類多環體系。（詳見supporting information）

 圖2. 含有吲哚并環的多環骨架的構建方法（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

齊湘兵課題組先對以化合物5為起始原料的第三條路線進行了探索，合成吲哚[3.3.1]環骨架結構。上個世紀Cook等人就已經開發了構筑該環的方式：從色氨酸出發，經歷Pictet-Spengler環化、Dieckman縮合、脫羧等反應。目前為止Cook課題組已經很漂亮地完成了幾十種基于這類骨架的生物堿全合成，本文作者開發的方法使用呋喃、吲哚衍生物，原料廉價易得，而且反應更加高效簡潔，立體選擇性專一，這些優點使這一串聯反應的應用會更廣泛地延伸到Macroline/Sarpagine/Ajmaline等生物堿的全合成中。

作者針對該反應進行了仔細的研究，首先研究了保護基對該反應的影響，在m-CPBA氧化條件下，如果不對氨基、吲哚氮進行保護（保護基R¹,R²），無法得到目標產物，得到的是另一種產物7-1（圖3），如果僅僅對吲哚氮使用Boc保護，同樣無法得到目標化合物6，得到另一種產物7-2，只有在m-CPBA氧化時對兩個氮分別使用Boc、CF₃CO同時保護，隨后在硅膠甲苯回流的條件下脫除吲哚的保護基，才能夠得到最終的目標化合物6，而且產率僅有5%。

圖3. 保護基對于氧化反應的影響（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者隨后對反應條件進行了優化（圖4）：首先嘗試氨基的不同保護基（R²），Acetyl（Yield，29%）效果明顯劣于Ts（Yield，47%）。增加體系的酸性并沒有提高產率（entry 3），對不同的氧化劑進行考察，發現Oxone, H₂O₂, TBHP不適合該反應體系（Entries 4-6），但是NBS卻有更好的效果（entry7）。隨后改變了溶劑的比例，最終篩選到了最優條件NBS 1.2 eq.，MeCN/H₂O=4:1，（80%，entry13）。

圖4. 反應條件的優化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在此條件下，作者隨后進行了底物的拓展（圖5）：改變吲哚苯環上的取代基及位置（R¹），胺上的取代基類型（R²）以及呋喃環上的取代基(R³),發現該反應具有良好的官能團耐受性，更重要的是，還可以利用該反應構建[4.3.1]、[5.3.1]大環，仍有不錯的產率（6p、6q）。

 圖5. 底物擴展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者利用該反應進行了植物來源的天然產物(-)-Alstofolinine A首次全合成的嘗試（圖6）。其全合成可以分為基本骨架的構筑（8-6g）以及后續修飾（6g-final product）兩大部分。作者首先使用Ellman's sulfinamide作為手性控制試劑，合成了手性化合物9，隨后m-CPBA氧化獲得化合物5g，接下來使用優化的條件，得到了其基本骨架化合物6g?；竟羌軜嬛瓿珊缶褪呛竺娴墓倌軋F修飾過程，首先進行吲哚N的甲基化，合成化合物10，然后利用碳酸二甲酯與phNTf₂將10轉化成化合物11，然后利用Stille交叉偶聯得到化合物12，Pd/C氫化后，最后進行磺?；?/span>R的脫除。最開始作者使用TfOH或 TFA會使化合物13降解，最終作者發現使用過量的AlCl₃可以將R基團順利脫除，最終成功合成了(-)-Alstofolinine A，其核磁數據和旋光數據都和已報道的數據一致。在完成全合成的基礎上作者又對該方法合成的所有關鍵復雜中間體和最終產物進行了詳細的針對四種不同癌細胞的毒性試驗（結果見SI），發現其中七個化合物對四種不同的癌細胞系表現出高選擇性的特異細胞毒性，這一結果為藥物先導分子發現和后續的構效關系優化提供了新穎的骨架結構和有用的核心構效信息。

圖6. (-)-Alstofolinine A（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：北京生命科學研究所齊湘兵課題組利用呋喃、吲哚衍生物等廉價易得原料為底物，利用Aza-Achmatowicz反應及吲哚親核環化，實現了其中一類吲哚 [3.3.1]環的高效構筑，驗證了保護基對該反應的影響，優化了反應條件，并擴展了底物，最終應用該反應實現了天然產物(-)-Alstofolinine首例全合成。這種方法不僅可以應用到其他Alstofolinine類似物的合成上，還可以擴展到更復雜的吲哚生物堿的全合成中。

課題組簡介：齊湘兵博士自2005年在美國德州大學西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）生物化學系Joseph Ready實驗室攻讀博士學位，2009年獲得有機化學/生物化學博士學位后分別在伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校（UIUC）化學系與德州大學西南醫學中心生物化學系進行博士后研究和藥物開發工作。出國前在上海有機所工作，師從馬大為教授從事藥物開發和全合成研究，回國后擔任北京生命科學研究所化學中心主任一職，負責小分子高通量篩選，藥物開發以及有機合成研究。同時于2018年起受聘清華大學生物醫學交叉研究院研究員。齊湘兵實驗室主要從事天然產物全合成、有機合成方法學、藥物化學特別是新靶點的藥物開發(First in Class)?；诩毎降母咄啃》肿雍Y選或者天然產物的全合成后活性篩選等方式發現可以有效調控新生物通路的苗頭化合物，結合藥物化學策略優化小分子結構成特異性高活性分子探針，再利用化學生物學手段探索未知的分子生物學機理并進一步開發全新的生物醫藥靶點?；谛掳悬c的高通量小分子篩選和藥物化學結合會進一步優化成藥性（ADMET等），開發成臨床藥物。該課題組目前已經在小分子抑制乙肝病毒，生物鐘調節（12h shift），小分子誘導蛋白降解以及激酶抑制劑方向都有臨床前藥物分子在研發并獲批多項相關專利。同時課題組在Nature Chemistry、Nature Methods、PNAS、JACS、Angew和JMC等醫藥研發與合成化學領域發表多篇文章。齊湘兵實驗室在國內頂尖大學如清華、北大、協和、北師大、中國農大等學校都有博士研究生招生資格，畢業時頒發相應學籍單位的博士學位證書。組內學術氣氛濃厚，師生關系融洽。請有興趣的讀者聯系交流與合作。

課題組主頁：http://qigroup.nibs.ac.cn

撰稿人：詩路化語 / 超級瑪麗