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仿生合成、多樣性發(fā)散合成以及化學(xué)合成與合成生物學(xué)的協(xié)同結(jié)合策略在天然產(chǎn)物的全合成中越來越被廣泛重視。特別是以自然界含量豐富的可再生資源或者易得的簡單化合物為原料將綠色環(huán)保的原子經(jīng)濟(jì)學(xué)合成理念以及高效高立體選擇性串聯(lián)反應(yīng)的新穎設(shè)計應(yīng)用到天然產(chǎn)物理想全合成中更具有實際應(yīng)用價值。呋喃及其衍生物是自然界中廣泛存在的一種可再生的廉價原料，已經(jīng)被成功運(yùn)用于高分子聚合材料與各種有機(jī)反應(yīng)之中，其中一類著名的反應(yīng)便是Achmatowicz重排反應(yīng)。

Achmatowicz 重排是由波蘭化學(xué)家Osman Achmatowicz Jr.在1971年開發(fā)的反應(yīng)，在溫和的氧化條件下可以很方便地將呋喃醇轉(zhuǎn)變?yōu)槎溥拎h(huán)，進(jìn)而進(jìn)行更多后續(xù)的衍生如糖基化、環(huán)加成、Michael加成等轉(zhuǎn)化成為更有價值的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

圖1. Achmatowicz rearrangement反應(yīng)示例

由于該反應(yīng)高效簡潔，多年來被廣泛應(yīng)用于化學(xué)合成中。The University of Texas的Stephen F. Martin課題組、南方科大的李闖創(chuàng)課題組以及香港科大的童榮標(biāo)課題組等均在將Achmatowicz重排反應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成方面做了很多漂亮的工作。Aza-Achmatowicz反應(yīng)是Achmatowicz反應(yīng)的一個衍生，其反應(yīng)底物是呋喃胺類化合物，經(jīng)過氧化重排后產(chǎn)生哌啶類衍生物，這一類含氮結(jié)構(gòu)在很多天然產(chǎn)物特別是具有生物活性的生物堿和藥物分子中占據(jù)著核心骨架的位置。在本篇文章中，作者針對該Aza-Achmatowicz反應(yīng)產(chǎn)物，利用吲哚的親核加成高效選擇性特點，實現(xiàn)了含有吲哚并環(huán)的[3.3.1]環(huán)的構(gòu)筑，并對其進(jìn)行了條件的優(yōu)化以及底物拓展，隨后將其應(yīng)用到全合成中，實現(xiàn)了(-)-Alstofolinine A的首次全合成。  

齊湘兵課題組對以自然界豐富的可再生資源或廉價原料為底物來開發(fā)高效合成方法進(jìn)而應(yīng)用到復(fù)雜天然產(chǎn)物，特別是吲哚類生物堿的理想全合成上有著濃厚的興趣。基于呋喃及其衍生物是應(yīng)用非常廣泛的生物質(zhì)來源的原料，便宜易得并且結(jié)合Aza-Achmatowicz反應(yīng)的巨大可衍生潛力，他們設(shè)想能否將其應(yīng)用到吲哚類天然產(chǎn)物的全合成之中，并由此提出了一系列高效串聯(lián)反應(yīng)的設(shè)想。如圖2所示，如果吲哚與呋喃分別構(gòu)建在氮原子的兩側(cè)，如化合物1，那么經(jīng)過Aza-Achmatowicz反應(yīng)就可能會形成中間體Ts-1，由于這個中間體有著易被進(jìn)攻的亞胺結(jié)構(gòu)，那么具有親核性的吲哚2-位就有可能對這個位點進(jìn)攻，從而產(chǎn)生四環(huán)化合物2。化合物2是一系列吲哚類天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)骨架，如Pleiocarpamine等；如果吲哚和胺基分別通過碳鏈取代在呋喃的同側(cè)2-和3-位，如化合物3，那么經(jīng)過Aza-Achmatowicz反應(yīng)就可能會形成中間體Ts-2，這時吲哚的2-位對這個位點進(jìn)攻就有可能形成化合物4。對化合物4進(jìn)一步轉(zhuǎn)化就會合成天然產(chǎn)物Aspidophylline的骨架；另外一種情況是呋喃、烷基胺和吲哚三個官能團(tuán)被同一個碳連接，如化合物5所示。經(jīng)過Aza-Achmatowicz反應(yīng)就可能會形成中間體Ts-3，同樣，若吲哚的2-位對亞胺進(jìn)攻形成新的六元環(huán)后，就會形成一個包含吲哚[3.3.1]四環(huán)體系6。化合物6是一系列天然產(chǎn)物如Macroline/Sarpagine/Ajmaline生物堿的共同中間體，所以一旦完成這類轉(zhuǎn)化，后面可以實現(xiàn)一大類天然產(chǎn)物的多樣性合成。值得一提的是Scheme 1 里面的設(shè)計僅僅是基于簡單的色胺類底物（烷基取代在吲哚C3位）發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)的部分例子，其他類型的排列組合也會產(chǎn)生更多樣的吲哚類多環(huán)體系。（詳見supporting information）

 圖2. 含有吲哚并環(huán)的多環(huán)骨架的構(gòu)建方法（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

齊湘兵課題組先對以化合物5為起始原料的第三條路線進(jìn)行了探索，合成吲哚[3.3.1]環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。上個世紀(jì)Cook等人就已經(jīng)開發(fā)了構(gòu)筑該環(huán)的方式：從色氨酸出發(fā)，經(jīng)歷Pictet-Spengler環(huán)化、Dieckman縮合、脫羧等反應(yīng)。目前為止Cook課題組已經(jīng)很漂亮地完成了幾十種基于這類骨架的生物堿全合成，本文作者開發(fā)的方法使用呋喃、吲哚衍生物，原料廉價易得，而且反應(yīng)更加高效簡潔，立體選擇性專一，這些優(yōu)點使這一串聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用會更廣泛地延伸到Macroline/Sarpagine/Ajmaline等生物堿的全合成中。

作者針對該反應(yīng)進(jìn)行了仔細(xì)的研究，首先研究了保護(hù)基對該反應(yīng)的影響，在m-CPBA氧化條件下，如果不對氨基、吲哚氮進(jìn)行保護(hù)（保護(hù)基R¹,R²），無法得到目標(biāo)產(chǎn)物，得到的是另一種產(chǎn)物7-1（圖3），如果僅僅對吲哚氮使用Boc保護(hù)，同樣無法得到目標(biāo)化合物6，得到另一種產(chǎn)物7-2，只有在m-CPBA氧化時對兩個氮分別使用Boc、CF₃CO同時保護(hù)，隨后在硅膠甲苯回流的條件下脫除吲哚的保護(hù)基，才能夠得到最終的目標(biāo)化合物6，而且產(chǎn)率僅有5%。

圖3. 保護(hù)基對于氧化反應(yīng)的影響（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者隨后對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（圖4）：首先嘗試氨基的不同保護(hù)基（R²），Acetyl（Yield，29%）效果明顯劣于Ts（Yield，47%）。增加體系的酸性并沒有提高產(chǎn)率（entry 3），對不同的氧化劑進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)Oxone, H₂O₂, TBHP不適合該反應(yīng)體系（Entries 4-6），但是NBS卻有更好的效果（entry7）。隨后改變了溶劑的比例，最終篩選到了最優(yōu)條件NBS 1.2 eq.，MeCN/H₂O=4:1，（80%，entry13）。

圖4. 反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在此條件下，作者隨后進(jìn)行了底物的拓展（圖5）：改變吲哚苯環(huán)上的取代基及位置（R¹），胺上的取代基類型（R²）以及呋喃環(huán)上的取代基(R³),發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，更重要的是，還可以利用該反應(yīng)構(gòu)建[4.3.1]、[5.3.1]大環(huán)，仍有不錯的產(chǎn)率（6p、6q）。

 圖5. 底物擴(kuò)展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者利用該反應(yīng)進(jìn)行了植物來源的天然產(chǎn)物(-)-Alstofolinine A首次全合成的嘗試（圖6）。其全合成可以分為基本骨架的構(gòu)筑（8-6g）以及后續(xù)修飾（6g-final product）兩大部分。作者首先使用Ellman's sulfinamide作為手性控制試劑，合成了手性化合物9，隨后m-CPBA氧化獲得化合物5g，接下來使用優(yōu)化的條件，得到了其基本骨架化合物6g。基本骨架構(gòu)筑完成后就是后面的官能團(tuán)修飾過程，首先進(jìn)行吲哚N的甲基化，合成化合物10，然后利用碳酸二甲酯與phNTf₂將10轉(zhuǎn)化成化合物11，然后利用Stille交叉偶聯(lián)得到化合物12，Pd/C氫化后，最后進(jìn)行磺酰基R的脫除。最開始作者使用TfOH或 TFA會使化合物13降解，最終作者發(fā)現(xiàn)使用過量的AlCl₃可以將R基團(tuán)順利脫除，最終成功合成了(-)-Alstofolinine A，其核磁數(shù)據(jù)和旋光數(shù)據(jù)都和已報道的數(shù)據(jù)一致。在完成全合成的基礎(chǔ)上作者又對該方法合成的所有關(guān)鍵復(fù)雜中間體和最終產(chǎn)物進(jìn)行了詳細(xì)的針對四種不同癌細(xì)胞的毒性試驗（結(jié)果見SI），發(fā)現(xiàn)其中七個化合物對四種不同的癌細(xì)胞系表現(xiàn)出高選擇性的特異細(xì)胞毒性，這一結(jié)果為藥物先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)和后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化提供了新穎的骨架結(jié)構(gòu)和有用的核心構(gòu)效信息。

圖6. (-)-Alstofolinine A（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：北京生命科學(xué)研究所齊湘兵課題組利用呋喃、吲哚衍生物等廉價易得原料為底物，利用Aza-Achmatowicz反應(yīng)及吲哚親核環(huán)化，實現(xiàn)了其中一類吲哚 [3.3.1]環(huán)的高效構(gòu)筑，驗證了保護(hù)基對該反應(yīng)的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件，并擴(kuò)展了底物，最終應(yīng)用該反應(yīng)實現(xiàn)了天然產(chǎn)物(-)-Alstofolinine首例全合成。這種方法不僅可以應(yīng)用到其他Alstofolinine類似物的合成上，還可以擴(kuò)展到更復(fù)雜的吲哚生物堿的全合成中。

課題組簡介：齊湘兵博士自2005年在美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern Medical Center）生物化學(xué)系Joseph Ready實驗室攻讀博士學(xué)位，2009年獲得有機(jī)化學(xué)/生物化學(xué)博士學(xué)位后分別在伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校（UIUC）化學(xué)系與德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)系進(jìn)行博士后研究和藥物開發(fā)工作。出國前在上海有機(jī)所工作，師從馬大為教授從事藥物開發(fā)和全合成研究，回國后擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所化學(xué)中心主任一職，負(fù)責(zé)小分子高通量篩選，藥物開發(fā)以及有機(jī)合成研究。同時于2018年起受聘清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員。齊湘兵實驗室主要從事天然產(chǎn)物全合成、有機(jī)合成方法學(xué)、藥物化學(xué)特別是新靶點的藥物開發(fā)(First in Class)。基于細(xì)胞水平的高通量小分子篩選或者天然產(chǎn)物的全合成后活性篩選等方式發(fā)現(xiàn)可以有效調(diào)控新生物通路的苗頭化合物，結(jié)合藥物化學(xué)策略優(yōu)化小分子結(jié)構(gòu)成特異性高活性分子探針，再利用化學(xué)生物學(xué)手段探索未知的分子生物學(xué)機(jī)理并進(jìn)一步開發(fā)全新的生物醫(yī)藥靶點。基于新靶點的高通量小分子篩選和藥物化學(xué)結(jié)合會進(jìn)一步優(yōu)化成藥性（ADMET等），開發(fā)成臨床藥物。該課題組目前已經(jīng)在小分子抑制乙肝病毒，生物鐘調(diào)節(jié)（12h shift），小分子誘導(dǎo)蛋白降解以及激酶抑制劑方向都有臨床前藥物分子在研發(fā)并獲批多項相關(guān)專利。同時課題組在Nature Chemistry、Nature Methods、PNAS、JACS、Angew和JMC等醫(yī)藥研發(fā)與合成化學(xué)領(lǐng)域發(fā)表多篇文章。齊湘兵實驗室在國內(nèi)頂尖大學(xué)如清華、北大、協(xié)和、北師大、中國農(nóng)大等學(xué)校都有博士研究生招生資格，畢業(yè)時頒發(fā)相應(yīng)學(xué)籍單位的博士學(xué)位證書。組內(nèi)學(xué)術(shù)氣氛濃厚，師生關(guān)系融洽。請有興趣的讀者聯(lián)系交流與合作。

課題組主頁：http://qigroup.nibs.ac.cn

撰稿人：詩路化語 / 超級瑪麗