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[3,3]-σ重排反應是一類基本且發展成熟的有機反應。許多人名反應均基于[3,3]-σ重排反應實現。該重排反應受到廣泛關注主要是因為其自身通常具有較高的化學、區域和立體選擇性。 [5,5]-σ重排反應與[3,3]-σ重排反應一樣都遵循伍德沃德-霍夫曼規則，但關于[5,5]-σ重排反應的報道卻很少。Claisen型苯基二烯基醚發生重排反應，生成對位官能團化的酚類是一種典型的[5,5]-σ重排反應(Scheme 1a(1))。盡管Naruta課題組報道的該反應具有良好的區域選擇性，但卻因為底物有限，未能引起研究者太多的關注。聯苯胺重排則是另外一種典型的[5,5]-σ重排反應(Scheme 1a(2))，但該反應會生成很多副產物。亞胺苯醌縮酮和苯酚發生加成反應形成遠端C-N鍵也是通過[5,5]-σ重排反應進行的(Scheme 1a(3))。除上述報道以外，目前選擇性高且底物適用范圍廣的[5,5]-σ重排反應還未見報道。

最近，作者報道了芳基亞砜的鄰位C-H鍵發生氰基烷基化反應(Scheme 1b)。該反應經歷了[3,3]-σ重排反應生成鄰氰基烷基化產物。受到該成功報道的啟發，作者希望借助“組裝/脫質子”策略，構建乙烯基烯酮亞胺亞硫鎓鹽中間體，進而通過[5,5]-σ重排反應，實現芳基亞砜的對位C-H鍵官能團化(Scheme 1c)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先以二苯基亞砜1a與烯丙基腈2a為模板底物，反應條件與之前報道的芳基亞砜發生鄰氰基烷基化反應的反應條件相同(entry1,Table 1)，結果發現不僅可以得到鄰氰基烷基化產物（收率為12％），而且可以得到主產物對烷基芳基硫醚4aa（收率為39％）。優化反應條件后，作者發現通過降低溫度同時延長反應時間（Tf₂O，-60 ℃，18 h; DABCO，-100 °C，0.5 h）可以顯著的提高4aa的收率（從39％提高到84％）。經過一系列條件優化，發現采用相對較低的溫度和延長反應時間可以顯著提高對位重排的產物4aa。另外值得注意的是堿的選擇對反應的選擇性至關重要。DABCO要優于其它的堿，但目前堿影響區域選擇性的原因還不清楚。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最優反應條件下，作者考察了對位C-H鍵氰基烷基化反應的底物范圍。值得高興的是，不論何種取代的烯丙基腈均能耐受該反應條件，且都能以較高收率得到目標產物(Scheme 2)。改變烯丙基腈γ-位上的烷基鏈（2b-2f）對反應結果沒有明顯的影響。但γ-位上換成位阻更大的仲烷基鏈2g，則產物的收率會適當的降低，同時有明顯的副產物生成。當γ-位上取代基為環戊烷時，可以觀察到少量副產物的生成，但無法得到純的副產物。值得一提的是，高度親電的官能團如不飽和酯（4aq）和苯甲酰氯（4as）也具有很好的兼容性。然而，β-取代烯丙基腈（2a'，2b'）得到的產物收率非常低。緊接著，作者用各種取代的芳基亞砜來探索該反應的普遍性(Scheme 2)。帶吸電子基團（Cl，Br，COOMe）的二芳基亞砜（1b，1c，1e-1g）能很好的適應反應條件，以良好的收率得到產物。如果取代基換成給電子基（1d，1h），則不能得到產物或產物收率很低。這些結果表明該反應受電子效應影響很大。給電子的甲基苯基亞砜1i也不能得到目標產物。但值得高興的是，氯甲基亞砜1j和正丁基亞砜1k可以得到收率較低的目標產物。若將堿由DBACO改為DIPEA可顯著提高4ja和4ka的收率（分別為72％和66％）。然而，即使采用DIPEA作為堿，1i也不能得到目標產物。作者推測可能是因為1i的伯烷基容易在堿性作用下發生去質子化作用。此外，間位取代和鄰位取代的烷基芳基亞砜均能較好的生成目標產物，而對位取代的芳基亞砜1q和1r只能得到復雜的混合物。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了闡明反應機制，作者進行了密度泛函理論（DFT）研究（Figure 1）。Figure 1中詳細的描述了完整的反應途徑。沿著黑色路徑前進，首先是Tf₂O激活1a產生離子對，然后離子對與2a作用形成更穩定的三元中間體IM1。緊接著，IM1中間體受到腈基的親核進攻經歷TS1過渡態，最終生成IM2中間體。末端烯基也可進攻IM1中間體，形成的TS1a過渡態不如TS1中間體穩定，可能是因為烯基的親核性不如腈基強。此外，與末端烯基相比，暴露的腈基能夠提供S^δ+和O^δ-Tf之間所需的靜電吸引力，而TS1a過渡態中不存在這種靜電吸引力。為了證明計算結果的準確性，作者進一步進行了在線核磁研究。NMR顯示：標準條件下，不加入DABCO，IM2中間體依舊會生成。IM2中間體生成后，DABCO活化IM2中間體發生去質子化作用形成過渡態TS2，進而發生E1cB消除反應，最終生成乙烯基酮亞胺锍中間體IM3。IM3中間體既可發生[5,5]-σ重排反應又可發生[3,3] -σ重排反應。而TS3過渡態發生[5,5]-σ重排反應所需的能量比TS3a過渡態發生[3,3]-σ重排反應所需的能量低。其次，六元環的環張力不利于[3,3]-σ重排反應。所以，最終TS3過渡態發生[5,5]-σ重排反應生成IM4中間體，IM4中間體脫芳基化最終生成產物4aa。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了證明產物的應用潛力，作者又對目標產物進行了一系列的衍生反應和克級反應（Scheme 3）。作者充分利用每個官能團進行衍生反應，包括還原、氫化、脫硫、氧化等均能得到良好到優秀的產率。同時，作者還做了克級規模反應，能以良好的收率制備10克以上的化合物4aa。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：借助“組裝/脫質子”策略，彭勃課題組與汪志祥課題組合作，發展了芳基亞砜與烯丙基腈的高選擇性[5,5]-σ重排。該反應克服了[5,5]-σ重排反應中經常出現的一些問題，表現出優良的化學和區域選擇性，良好的官能團兼容性和廣泛的底物范圍。本文的研究為[5,5]-σ重排反應的發展提供了新思路。

撰稿人：暖冬