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（圖片來源：Nat. Commun.）

無過渡金屬參與的堿促進的C-H鍵活化為基于貴金屬或自由基引發劑的C-H鍵活化開辟了一種實用而經濟的途徑（圖1a），生成的碳負離子一般在化學計量的金屬氧化劑存在下，可以與C-N或C-C三鍵等不飽和鍵發生自由基加成反應(圖1b)。另外，亞胺自由基通常在光或引發劑誘導下由N-O鍵斷裂產生，而過渡金屬催化經分子間碳負離子-自由基中轉生成亞胺自由基的報道很少（圖1c）。

吲哚作為一種典型的五元含氮雜環，是天然產物和藥物中最重要的結構單元。大多數合成吲哚的方法都是以苯胺衍生物為基礎，其C-N鍵一般都是預先安裝的。因此，作者設想了一種通過芐位C-H加成和亞胺自由基結合，以甲苯和腈為底物環化合成吲哚的策略(圖1d)。

圖1：反應背景（來源：Nat. Commun.）

作者通過實驗探究了反應的機理。首先在堿促進下發生芐位C-H活化生成芐基碳負離子A，其在Cu(II)介導下氧化生成自由基B。B與PhCN發生分子間自由基加成生成亞胺自由基C，然后與芳環加成生成D。D被Cu(I)還原為吲哚，并伴隨著Cu(II)的再生。反應在2 mol% CuSO₄存在下以85%的產率生成3a，自由基捕獲實驗發現TEMPO完全抑制了反應，表明該自由基途徑應該是合理的。沒有Ullmann型分子內環化的反應進一步證明了反應經歷了自由基過程。用鈀代替銅鹽對反應沒有促進作用，表明CuSO₄在反應中起著至關重要的作用（圖2）。

圖2：反應機理（來源：Nat. Commun.）

作者以甲苯1a與腈2a作為底物對反應條件進行了優化。對于不同的銅試劑，CuO和Cu₂O得到了相似的產率，表明Cu(II)或Cu(I)可能參與了這一反應。最佳的銅鹽為硫酸銅，以77%的產率得到了產物。將催化劑的負載量從10%降至2%時，能以85%的最高產率得到目標產物，未反應的腈2a能被定量回收。鈀催化劑不能促進這一反應（圖3）。

圖2：條件優化（來源：Nat. Commun.）

在最佳反應條件下，作者考察了反應的底物范圍。不同的2-鹵代甲苯在標準條件下都能很好的反應，生成相應的吲哚產物(圖3)。底物的官能團耐受性良好，能耐受鹵素、(Ar)OH、COOH、MOM、酰胺和酯等官能團。含有羥基和羧基的底物可以直接進行環化，而不需要對官能團進行預保護。反應還可以得到7-氮雜吲哚（3q,3r）。

圖3：底物拓展（來源：Nat. Commun.）

作者采用該方法，以苯甲腈和2-碘甲苯為原料，經過三步成功合成了2.9克規模的BACE1抑制劑4b（圖4）。

 圖4：BACE1抑制劑的合成（來源：Nat. Commun.）

該方法還可以用于合成C3-取代吲哚。作者在圖2的基礎上進一步優化了反應條件。最終確定腈的用量為2.5當量（圖5）。

圖5：條件優化（來源：Nat. Commun.）

接下來，作者也對合成C3-取代吲哚進行了底物拓展。反應能耐受大多數官能團，如鹵素、OH、COOH、酰胺、酯、硅基、MOM、CF₃、腈、吡啶等。該方法為3-硫代吲哚的合成提供了一條強有力的途徑，可以得到芳基或烷基取代的3-硫代吲哚。除了2-鹵代甲苯外，2-碘乙苯也能以55%的產率得到所需的3-甲基吲哚6r。該反應還可以中等到良好的產率合成C2-烷基吲哚（6u-6z)。產率似乎取決于腈的空間位阻（圖6）。

 圖6：C3-取代吲哚的范圍（來源：Nat. Commun.）

在2-巰基苯甲酸和三氟乙酸存在下，C3-苯硫基可以很容易被去除。因此，PhS-基可以作為有機合成中的一個離去基團。在圖7中，以5或1為原料，經過兩種途徑合成了3。吲哚3a和3b都可以通過這兩種途徑以高產率獲得，而吲哚3v和3w只能通過路線1獲得。表明硫代底物5相對于1確實更容易反應，通過5可以得到一些通過1和2所不能合成的吲哚。

 圖7：從1和5合成3的比較（來源：Nat. Commun.）

在超過10克級規模下，以5f為起始原料，經過三步以85%的產率合成了潛在的抗乳腺癌化合物8（圖8）。

 圖8：8的克級規模合成（來源：Nat. Commun.）

作者又進行了進一步的實驗探究反應的機理(圖9)。以CuSO₄為催化劑的XPS實驗表明，Cu(II)和Cu(I)均能反應，表明Cu鹽確實參與了反應。為了避免反應產生的碘化鉀的干擾，采用氯代底物對反應混合物中的Cu(II)進行了碘量法測定，結果顯示Cu(II)的量為65%。因此證明反應可能是通過圖2所示的自由基途徑進行。

圖9：XPS實驗（來源：Nat. Commun.）

總結：中國科學技術大學的康彥彪課題組和南京工業大學曲劍萍教授合作報道了堿促進的芐位C-H鍵活化和銅催化的碳負離子自由基氧化還原策略結合的環化反應。其中催化量的銅鹽用于陰離子自由基氧化還原中轉，無需化學計量的金屬氧化劑。并且避免了通過N-O/N-N均裂或自由基引發劑產生亞胺自由基。實現了N-H吲哚及其類似物的模塊化合成。該方法使用廉價的綠色試劑(CuSO₄，t-BuOK)和含量豐富的原料（甲苯和腈），能很好地應用于藥物的大規模合成。

撰稿人：殘月