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過渡金屬催化的芳基鹵代物硫醚化反應是合成芳基硫化物的一種有效方法，在醫(yī)藥、材料和天然產(chǎn)物中都有廣泛的應用。然而，傳統(tǒng)過渡金屬催化的芳基鹵代物硫醚化反應通常需要使用強堿以從硫醇生成硫醇鹽，此外，還需要高溫(高達200 °C)和/或特別設計的配體 (圖1a)，這在很大程度上限制了官能團的耐受性。為了解決這些問題，2013年，J. C. Peters和G. C. Fu等人率先開發(fā)了一種0 °C下光誘導銅催化的芳基鹵代物硫醚化反應，但仍然需要強堿NaOt-Bu。在這一開創(chuàng)性工作的啟發(fā)下，化學家們發(fā)展了其他幾種室溫下，弱堿存在下，光氧化還原介導的芳基鹵代物硫醚化反應 (圖1b)，然而，室溫下電化學促進的芳基、雜芳基溴代物和氯代物的硫醚化反應仍未得到發(fā)展。

圖1. 芳基鹵代物的催化硫醚化反應 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

上海有機所梅天勝課題組致力于金屬催化和有機電合成的交叉研究。利用金屬催化的高選擇性以及電氧化還原能力的可調(diào)性，拓展了金屬有機電化學在合成化學中的應用。 近年來，該課題組發(fā)展了一系列構建C–N、C–C、C–O鍵的方法 (J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 11487–11494; ACS Catal. 2018, 8, 7179–7189; Chin. J. Chem. 2018, 36, 338–352; Org. Chem. Front. 2018, 5, 2244–2248;Organometallics 2018, DOI: 10.1021/acs.organomet.8b00550; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3293; Org. Lett. 2017, 19, 2905; Chem. Commun. 2017, 53, 12189) 。利用電能驅動化學轉化，避免了使用當量的化學氧化劑和還原劑。2017年，Baran等人報道了在溫和反應條件下，通過成對電解的方式，芳基鹵代物的Ni-催化胺化反應，其中同一反應體系中可以獲得鎳催化劑的不同氧化態(tài)。在本篇Angew中，梅天勝課題組報道了室溫下Ni-催化芳基和雜芳基溴代物和氯代物的硫醚化反應，且反應不需要外加堿。

首先，作者以4-溴三氟甲基苯(1a)與4-甲基苯硫酚(2a)為模型底物，在不同反應條件下考察了電化學硫醚化反應(圖2)。可以看出，在10 mol% NiBr₂·glyme和4當量LiBr存在下，在4.0 mA下恒流電解，DMF中室溫反應6 h，能以85%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物(3a)。NiBr₂、NiCl₂·glyme、Ni(OAc)₂·4H₂O或Ni(acac)₂導致產(chǎn)率下降或無反應。配體篩選中4，4’-二叔丁基-2，2’-聯(lián)吡啶L1的產(chǎn)率最高。Al犧牲陽極的產(chǎn)率中等，Mg電極的效果更好，而其它陽極電極如Pt，RVC是無效的。在反應結束時，大部分Mg陽極被氧化。除Ni-泡沫電極外，RVC、石墨和Pt等其它陰極電極也是有效的。控制實驗表明，NiBr₂·glyme和電流是該反應所必需的。

圖2. 反應條件的優(yōu)化 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

有了最佳反應條件，作者進一步探討了反應的底物范圍和局限性。如圖3所示，芳烴被各種官能團如酯、腈、硝基、三氟甲硫基、乙?；⑷?、磺?；⒙?、氟和甲氧基等基團取代(3b-3s)，都取得了良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率。一般來說，含缺電子取代基的芳基溴代物反應良好。此外，各種雜環(huán)如吡啶、喹啉、嘧啶、噠嗪、苯并噻吩和吲哚底物在該電化學硫醚化工藝中也都具有良好的耐受性。然而，在目前的條件下，富電子芳烴并不反應，這可能是由于Ni(0)物種和芳基鹵代物不易氧化加成所導致的。

圖3. 芳基溴代物底物擴展 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

圖4. 雜芳基溴代物底物擴展 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

接下來，作者研究了一系列廉價易得的芳基氯代物的反應活性。同樣，缺電子的芳基氯代物和吡啶基氯代物在標準反應條件下都是有效的，能以良好的產(chǎn)率得到相應的芳基硫化物(圖5)。此外，含有多種官能團的芳基硫醇，包括甲氧基、烷基、氟、三氟甲基，也都是可以耐受的(8a-8g, 3b)，并給出了優(yōu)良的產(chǎn)率（圖6）。

 圖5. 芳基氯代物底物擴展 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

圖6. 芳基硫醇底物擴展 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

此外，作者還嘗試了克級規(guī)模制備的實驗，在標準的電化學硫醚化反應條件下，6.0 mmol底物1h，能以60%的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)品3h。

圖7. 規(guī)模制備實驗  (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

雖然現(xiàn)階段對反應機理還沒有很好的了解，但作者也作了一些重要的機理驗證實驗。鎂陽極在反應后幾乎被消耗掉，說明Mg陽極上發(fā)生了Mg⁰到Mg²⁺的氧化反應。在標準條件下，在得到所需的產(chǎn)物3a同時還以良好的收率得到了二硫化物10(圖8a)，在沒有鎳催化劑的情況下，也能生成10，這可能是由硫自由基的二聚反應產(chǎn)生的。用TEMPO捕獲硫自由基，以30%的產(chǎn)率得到化合物11，進一步支持了硫自由基的生成。同樣，在沒有鎳催化劑的情況下，也得到了化合物11(圖8b)。為了了解Mg陽極上產(chǎn)生硫自由基的原因，作者進行了循環(huán)伏安(CV)實驗，研究了Mg陽極、硫醇2a和硫醇鹽9的氧化還原電位。Mg的起始氧化電位約為-0.7 V vs. Ag/Ag⁺，雖然由于Mg的氧化，沒有觀察到硫醇2a和硫醇鹽9的氧化峰，但在硫醇鹽9存在時，氧化電流明顯降低，這可能意味著硫醇鹽正在發(fā)生氧化反應。當使用鋁或玻碳陽極時，硫醇鹽9的氧化波分別為-1.2 V和-0.8 V vs. Ag/Ag⁺，這些數(shù)據(jù)表明硫醇鹽氧化生成硫自由基是可能的。

圖8. 機理研究實驗 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

根據(jù)文獻報道和實驗數(shù)據(jù)，作者提出了如圖9所示的可能機理。Ni(II)或Ni(I)通過陰極還原形成Ni(0)物種，Ni(0)和芳基鹵代物發(fā)生氧化加成，生成芳基Ni(II)配合物12，該配合物與硫醇鹽反應生成中間體13，13還原消除得到了產(chǎn)物和Ni(0)物種(路徑a)?；蛘撸?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">也有可能經(jīng)過路徑b，涉及硫自由基過程。

圖9. 可能的反應機理 (圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.)

總結：梅天勝課題組開發(fā)了在無隔膜電解池中，鎳催化的芳基或雜芳基溴和氯代物的硫醚化反應。該反應條件溫和、不需外加堿，為芳基硫化物的合成提供了一種有效的新方法。

• JACS 上海有機所梅天勝課題組實現(xiàn)首例銅催化的電氧化促進的芳烴碳氫鍵胺化反應
  

• 上海有機所梅天勝課題組發(fā)表JACS 報道電化學氧化促進的碳氫鍵官能團化反應新進展

撰稿人：詩路化語