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1987年，日本科學家Hashimoto等人在篩選具有抗高血壓活性化合物過程中，從真菌Virgaric nigra F-5408中首次分離得到了(?)-Vinigrol。此外，Vinigrol還具有低濃度時抑制血小板凝集作用，較高濃度下則具有誘導凝集作用。最令人激動的是Vinigrol還是腫瘤壞死因子（TNF-α）的拮抗劑，在治療自身免疫和消炎方面有廣闊的應用前景。

Vinigrol作為一個明星分子，分離至今已有30余年，二十多個課題組進行了全合成研究（圖1），包括Hanna, Matsuda, Mehta, Corey, Paquette, Barriault, Fallis, Baran, Njardarson, Wang, Liao等人。其中，2009年Baran小組首次通過分子內Diels-Alder反應/Grob碎裂化策略完成外消旋的Vinigrol全合成。2013年Njardarson小組通過氧化去芳構化/IMDA反應/串聯Heck反應/Grob碎裂化的策略，也完成了外消旋的Vinigrol全合成。除此之外還有兩篇形式全合成。總結前人的工作，Vinigrol的全合成挑戰不僅在于構建結構擁擠的三環骨架，還要引入構型正確的取代基。近日，北京大學羅佗平課題組通過開發新的跨環Diels-Alder反應策略完成了(-)-Vinigrol的克級不對稱全合成。

圖1. Vinigrol的全合成研究（圖片來源：羅佗平課題組）

    Vinigrol的逆合成分析（圖2）：分析Vinigrol中三個羥基的位置，為了減少后期氧化態調整難度，可以通過氧化還原反應逆推至共軛不飽和酯化合物2，再通過α-吡喃酮的跨環Diels-Alder反應，串聯脫除CO₂逆推至十元環化合物3。根據酮化合物轉化為α-吡喃酮的方法學，將其逆推至十元環酮4。此外，還包括兩個關鍵的轉化：1）C8手性中心的差向異構化；2）C5-C9烯烴的硼氫化及后續Zweifel反應引入親雙烯體。對于這兩步關鍵的轉化過程，作者預計十元環的構象控制因素將在其中起到決定性的作用。

圖2. Vinigrol的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

    具體的合成路線如下：參考吳毓林教授和Mehta教授報道的合成化合物4的基礎上，作者通過條件優化，發現在鈰試劑促進的格氏加成反應條件下，可以明顯提高目標產物8的收率，并以十克級以上的規模進行底物制備。對于Oxy-Cope重排反應，作者也進行了細致的條件優化，最終在-78 ℃下用甲醇淬滅烯醇化物中間體，可以以很高的產率、較高的dr選擇性得到所需的十元環酮4（3.4:1，¹H-NMR確定）。再經鋁鋰氫還原即可得到十元環醇10，雖然單晶X-射線衍射結果顯示其為船式-椅式-船式構象，C5-C9烯烴的Si面被屏蔽。10經硼氫化反應后轉化成頻哪醇硼酯得到12為主要產物（從Si面進行硼氫化反應），而13為次要產物（從Re面進行硼氫化反應）。上述反應選擇性可能是受Curtin-Hammett規則調控，也可能經羥基介導的硼氫化控制，取決于所用的試劑和反應條件。經過大量條件優化，最終采用“一鍋法”得到最佳結果：10與(+)-IpcBH₂反應后，經乙醛處理脫除(-)-α-蒎烯產生二乙基硼酸酯，再與過量的頻哪醇進行酯交換可以71％的分離產率得到12。

接下來，12經Zweifel烯化反應得到14，再經氧化為酮15，為構建α-吡喃酮奠定了基礎。隨后，作者利用Boger課題組開發的方法，順利將十元環酮15轉化為α-吡喃酮16。在DBU存在下，16在甲苯中加熱可以92％的收率分離得到差向異構化產物3。將3在微波加熱至200 ℃，可以得到所需產物2，并伴有副產物17和18。值得一提的是化合物2是一個高張力的三環結構，其衍生物的單晶結構顯示C2-C1-C8a-C4a二面角不是0°。2、17和18的混合物不經分離直接進行下步反應，其中僅2可以與單線態氧發生[4+2]反應得到19（87％），而17/18不反應予以回收。在鈀碳氫化條件下，19中的過氧鍵和碳碳雙鍵均被還原，以定量產率得到二醇20。相比之下，用SmI₂處理19只能還原過氧橋鍵得到二醇26。20 中的C3羥基在Burgess脫水條件下，以60％的產率得到21a:Δ^3,4/21b:Δ^2,4（6:1）的混合物，其選擇性來自于底物控制。21a/b經DIBAL-H還原得到二醇22a/b，不經分離，直接進行單線態氧的烯反應，僅22a可以發生反應得到(?)-Vinigrol（57％分離產率），22b未發生氧化，分離回收得4-Dehydroxyl Vinigrol。并且作者首次獲得了Vinigrol的單晶衍射結果。

圖3. (?)-Vinigrol的合成路線（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：羅佗平課題組開發了一條簡潔高效的(?)-Vinigrol的合成路線，該路線不僅首次實現了Vinigrol的不對稱全合成，還實現了整條路線不使用保護基，每步反應均在克級規模進行。最終作者通過全合成制備出了600多毫克(?)-Vinigrol，為Vinigrol及其類似物的構效關系及作用機理等研究奠定了堅實的物質基礎。

撰稿人：爽爽的朝陽