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北大羅佗平課題組JACS:(?)-Vinigrol的首次不對稱全合成

來源:化學加(ID:tryingchem)      2019-03-12
導讀:近日,北京大學羅佗平課題組通過開發新的跨環Diels-Alder反應策略完成了(-)-Vinigrol的克級不對稱全合成,該成果發表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b00621)。

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1987年,日本科學家Hashimoto等人在篩選具有抗高血壓活性化合物過程中,從真菌Virgaric nigra F-5408中首次分離得到(?)-Vinigrol。此外,Vinigrol還具有低濃度時抑制血小板凝集作用,較高濃度下則具有誘導凝集作用。最令人激動的是Vinigrol還是腫瘤壞死因子(TNF-α)的拮抗劑,在治療自身免疫和消炎方面有廣闊的應用前景。

Vinigrol作為一個明星分子,分離至今已有30余年,二十多個課題組進行了全合成研究(圖1,包括Hanna, Matsuda, Mehta, Corey, Paquette, Barriault, Fallis, Baran, Njardarson, Wang, Liao等人。其中,2009Baran小組首次通過分子內Diels-Alder反應/Grob碎裂化策略完成外消旋的Vinigrol全合成。2013Njardarson小組通過氧化去芳構化/IMDA反應/串聯Heck反應/Grob碎裂化的策略,也完成了外消旋的Vinigrol全合成。除此之外還有兩篇形式全合成。總結前人的工作,Vinigrol的全合成挑戰不僅在于構建結構擁擠的三環骨架,還要引入構型正確的取代基。近日,北京大學羅佗平課題組通過開發新的跨環Diels-Alder反應策略完成了(-)-Vinigrol的克級不對稱全合成。

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1. Vinigrol的全合成研究(圖片來源:羅佗平課題組)

    Vinigrol的逆合成分析(圖2:分析Vinigrol中三個羥基的位置,為了減少后期氧化態調整難度,可以通過氧化還原反應逆推至共軛不飽和酯化合物2,再通過α-吡喃酮的跨環Diels-Alder反應,串聯脫除CO2逆推至十元環化合物3。根據酮化合物轉化為α-吡喃酮的方法學,將其逆推至十元環酮4。此外,還包括兩個關鍵的轉化:1C8手性中心的差向異構化;2C5-C9烯烴的硼氫化及后續Zweifel反應引入親雙烯體。對于這兩步關鍵的轉化過程,作者預計十元環的構象控制因素將在其中起到決定性的作用。

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2. Vinigrol的逆合成分析(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

    具體的合成路線如下:參考吳毓林教授和Mehta教授報道的合成化合物4的基礎上,作者通過條件優化,發現在鈰試劑促進的格氏加成反應條件下,可以明顯提高目標產物8的收率,并以十克級以上的規模進行底物制備。對于Oxy-Cope重排反應,作者也進行了細致的條件優化,最終在-78 ℃下用甲醇淬滅烯醇化物中間體,可以以很高的產率、較高的dr選擇性得到所需的十元環酮43.4:11H-NMR確定)。再經鋁鋰氫還原即可得到十元環醇10,雖然單晶X-射線衍射結果顯示其為船式-椅式-船式構象,C5-C9烯烴的Si面被屏蔽。10經硼氫化反應后轉化成頻哪醇硼酯得到12為主要產物(從Si面進行硼氫化反應),而13為次要產物(從Re面進行硼氫化反應)。上述反應選擇性可能是受Curtin-Hammett規則調控,也可能經羥基介導的硼氫化控制,取決于所用的試劑和反應條件。經過大量條件優化,最終采用一鍋法得到最佳結果:10(+)-IpcBH2反應后,經乙醛處理脫除(-)-α-蒎烯產生二乙基硼酸酯,再與過量的頻哪醇進行酯交換可以71%的分離產率得到12

接下來,12Zweifel烯化反應得到14,再經氧化為酮15,為構建α-吡喃酮奠定了基礎。隨后,作者利用Boger課題組開發的方法,順利將十元環酮15轉化為α-吡喃酮16。在DBU存在下,16在甲苯中加熱可以92%的收率分離得到差向異構化產物3。將3在微波加熱至200 ℃,可以得到所需產物2,并伴有副產物1718。值得一提的是化合物2是一個高張力的三環結構,其衍生物的單晶結構顯示C2-C1-C8a-C4a二面角不是21718的混合物不經分離直接進行下步反應,其中僅2可以與單線態氧發生[4+2]反應得到1987%),而17/18不反應予以回收。在鈀碳氫化條件下,19中的過氧鍵和碳碳雙鍵均被還原,以定量產率得到二醇20。相比之下,用SmI2處理19只能還原過氧橋鍵得到二醇2620 中的C3羥基在Burgess脫水條件下,以60%的產率得到21a:Δ3,4/21b:Δ2,46:1)的混合物,其選擇性來自于底物控制。21a/bDIBAL-H還原得到二醇22a/b,不經分離,直接進行單線態氧的烯反應,僅22a可以發生反應得到(?)-Vinigrol57%分離產率),22b未發生氧化,分離回收得4-Dehydroxyl Vinigrol。并且作者首次獲得了Vinigrol的單晶衍射結果。

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3. (?)-Vinigrol的合成路線(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

小結:羅佗平課題組開發了一條簡潔高效的(?)-Vinigrol的合成路線,該路線不僅首次實現了Vinigrol的不對稱全合成,還實現了整條路線不使用保護基,每步反應均在克級規模進行。最終作者通過全合成制備出600多毫克(?)-Vinigrol,為Vinigrol及其類似物的構效關系及作用機理等研究奠定了堅實的物質基礎。

撰稿人:爽爽的朝陽


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