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圖 1 鐵卟啉的C-H芳基化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于唑類的C2-，C4-和C5-H鍵在不對稱C-H/C-H交叉偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)性和區(qū)域選擇性仍具有挑戰(zhàn)性，作者最初推測噁唑的親電性C5-H可能是參與交叉偶聯(lián)反應(yīng)的最適反應(yīng)位點。基于此，作者以2-甲基-4-苯基噁唑2a與二甲基氨基甲基二茂鐵1a作為模型底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（圖2）。令人高興的是，以10 mol% Pd(OAc)₂作催化劑，20 mol% Boc-L-IIe-OH為配體，2當(dāng)量K₂CO₃作堿，0.1當(dāng)量BQ和4當(dāng)量的水為添加劑，1a和2a在DMA中80℃下反應(yīng)能以83%的產(chǎn)率和98%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。氧氣氛圍對反應(yīng)收率影響不大。在沒有水的情況下，反應(yīng)也能平穩(wěn)地進(jìn)行，以81%的收率得到3a， ee值優(yōu)異。對照實驗表明，BQ和Pd(OAc)₂ 在促進(jìn)對映選擇性交叉偶聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用（entries 5-7）。

 圖 2  條件優(yōu)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者對噁唑底物的適用范圍進(jìn)行了研究（圖3）。苯環(huán)上引入給電子基（甲基、甲氧基），鹵素取代基（氟、氯）以及吸電子基（氰基、硝基）等的4-芳基噁唑都能以良好至極好收率和優(yōu)異的對映選擇性得到平面手性二茂鐵3b-3i（收率為71-90%，ee值為98-99%）。2-異丙基和苯基取代的噁唑也是合適的底物，分別以81%和84%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3j和3k，且具有優(yōu)異的ee值。值得注意的是，該方法也適用于2,4-二甲基噁唑，盡管產(chǎn)物3l收率較低。4-苯基噁唑以及2-苯基噁唑2m-2p也能區(qū)域選擇性地生成C5-噁唑產(chǎn)物3m-3p，產(chǎn)率為69-71%，ee值優(yōu)異。

圖3 底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來作者考察了噻唑底物的普適性（圖4）。令人高興的是，一系列噻唑底物可以順利地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的平面手性二茂鐵，盡管需要增加催化劑負(fù)載量以及延長反應(yīng)時間。多種2-芳基取代的噻唑都是良好的偶聯(lián)配偶體，以中等收率得到目標(biāo)產(chǎn)物5a-5e，且ee值優(yōu)異。2-乙基噻唑衍生物也是合適的底物，且產(chǎn)物5f-5h具有優(yōu)異的對映選擇性（95%-96% ee）。同時，經(jīng)X射線晶體衍射證實產(chǎn)物5e的絕對構(gòu)型為R_p。

圖4  底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步證明該不對稱雙C-H鍵官能化的實用性，作者進(jìn)行了1a與2k的克級規(guī)模反應(yīng)。反應(yīng)獲得1.11克偶聯(lián)產(chǎn)物3k，收率為80%，ee值為99%（圖5，a）。此外，通過簡單的親核取代，二甲氨基可以容易地轉(zhuǎn)化為乙酰氧基（圖5，b）。

圖5  克級反應(yīng)及轉(zhuǎn)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者對噁唑和二甲基氨基甲基二茂鐵進(jìn)行了H/D交換實驗。結(jié)果表明，噁唑2k易于氘化，并且在短時間內(nèi)以較高氘代率得到2k-[D]。而產(chǎn)物1a-[D]僅有30%的氘代率。此外，實驗測得噁唑的動力學(xué)同位素效應(yīng)值僅為1.17，而二茂鐵的分子間動力學(xué)同位素效應(yīng)顯著（KIE=3.33）。這些結(jié)果表明，噁唑的C-H鍵斷裂可能通過S_EAr過程進(jìn)行。二茂鐵1a的C-H鍵裂解可能通過協(xié)同的金屬化-去質(zhì)子化（CMD）途徑進(jìn)行，這可能是反應(yīng)的決速步。

 圖6  機(jī)理實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，基于上述實驗和計算研究，作者提出一個可能的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)（圖7）。起初，在手性氨基酸的存在下，經(jīng)對映選擇性地C-H鍵裂解產(chǎn)生Pd(II)中間體A。然后，A通過吡咯的親電鈀化轉(zhuǎn)化為中間體B。最后，B經(jīng)還原消除形成平面手性產(chǎn)物3。同時，釋放的Pd(0)物種被空氣氧化產(chǎn)生Pd(II)物種以用于下一個催化循環(huán)。

圖7  可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：游書力研究員課題組發(fā)展了二茂鐵與噁唑類化合物的不對稱C-H/C-H交聯(lián)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)簡潔高效，并且對多種噁唑和噻唑的C5-H鍵具有良好的區(qū)域選擇性，這為合成平面手性二茂鐵提供了有力的工具。該方法優(yōu)良的對映選擇性和區(qū)域選擇性是由乙酸鈀和單保護(hù)氨基酸（MPAA）配體共同控制的。機(jī)理實驗表明雜芳烴的C-H鍵裂解可能通過S_EAr過程進(jìn)行，而二甲氨基甲基二茂鐵1a的C-H鍵裂解可能通過協(xié)同的金屬化-去質(zhì)子化（CMD）途徑進(jìn)行，其可能是反應(yīng)的決速步。

撰稿人：大白菜