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二萜及二萜類生物堿具有復雜的結構和豐富的生物活性，其家族成員眾多，代表性成員包括Atropurpuran（1, Fig. 1）、Spiramilactone B（atisane型）、Atisine、Isoatisine和Azitine（atisine型）、Septedine（hetidine型）、Gymnandine、Lepenine、Paniculamine（denudatine型）、Nominine、Cossonidine和Spirasine IV和XI（hetisine型）等，它們具有共同的核心碳骨架（Fig. 1）。Atropurpuran是由四川大學王鋒鵬課題組于2009年從烏頭屬中分離得到的arcutane型二萜，其具有高張力的四環[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷，其中包含兩個連續的雙環[2.2.2]辛烷結構單元，為其合成帶來了巨大的挑戰。雖然Kobayashi、Hsung、張丹、秦勇、宋顥以及Singh等人對Atropurpuran進行了許多開創性的研究工作，但迄今為止只有四川大學秦勇課題組通過串聯氧化去芳構化/ IMDA環加成和SmI₂介導的酮基-烯烴環化策略首次完成了其全合成（https://www.nature.com/articles/ncomms12183）。近日，南方科技大學徐晶課題組通過13步路線完成了Atropurpuran（1）的全合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在盡量避免使用保護基的原則下，作者對Atropurpuran（1）進行了逆合成分析（Fig. 2）：1可以由與其含有相同五環骨架的二醇2通過后期引入活性官能團得到，而2中高度擁擠的四環[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷環骨架可以由酚衍生物3通過區域選擇性雙重氧化去芳構化(RDOD)和分子內Diels-Alder環加成(IMDA)的串聯反應合成。化合物3則可以從市售的5-甲氧基四氫萘酮（4）通過烯炔關環復分解（RCEM）反應快速構建出螺[5.5]十一烷片段后，再進行1,3-二酮的不對稱還原得到。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

具體的合成路線如（Scheme 1）所示：首先，作者以市售的5-甲氧基四氫萘酮（4）為起始原料，利用LHMDS和4-戊烯酰氯進行選擇性α-酰化后，在-78 ℃下經TBAF和Waser試劑（TMS-EBX）處理得到α-炔基-1,3-二酮5，然后進行分子內烯炔關環復分解（RCEM）反應快速構建出螺[5.5]十一烷部分，不經分離，將反應混合物冷卻至-78 ℃后加入BBr₃脫除O-甲基得到相應的酚化合物3。為了進一步提高合成效率，將預混合的AlCl₃/LiAlH₄溶液加入到反應混合物中以實現1,3-二酮的不對稱雙重還原，完成“一鍋法”RCEM /去甲基化/雙還原反應。二醇3的立體構型通過其類似物的單晶X-射線衍射確證。受到Sarpong、Kobayashi和秦勇等人研究工作的啟發，作者接下來嘗試通過“一鍋法”RDOD/IMDA反應以快速構建關鍵的四環[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷骨架。在室溫下，將3進行RDOD反應在苯酚鄰位引入兩個甲氧基形成相應的去芳構化產物。有趣的是，當該反應保持在0 ℃時，該雙重氧化去芳構化反應具有對位選擇性。該去芳構化反應不經分離純化直接進行IMDA反應，即向上述反應混合物中加入均三甲苯和丁基化羥基甲苯并加熱至160℃反應，最終，通過“一鍋法”RDOD/IMDA串聯反應以55%的產率得到含有關鍵的四環[5.3.3.0^4,9.0^4,12]十三烷骨架的五環2。接下來，作者嘗試在C1/C10三取代烯烴存在下，選擇性還原C13/C14三取代烯烴。最后，在C20位羥基的輔助下，借助Crabtree催化劑實現選擇性還原氫化，然后直接進行一鍋Ley氧化得到所需的二酮6（63%）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在構建出五環中間體6后，作者嘗試構建C4季碳中心，然后用烯烴替代C16偕二甲氧基。經過大量試驗，包括二酮6中C4羰基的延碳反應和基于該化合物的各種后期修飾均未成功。例如，二酮6經Wittig反應、Van Leusen反應或Corey-Chaykovsky反應僅產生降解或其它開環副產物（Scheme 2）。由于兩個酮基的其中一個被親核試劑進攻時，1,3-二酮部分可能發生開環如逆Dieckmann縮合和逆Aldol反應，所以今后如果實現二酮的選擇性開環當可構建出許多其它相關天然產物（Fig. 1）。接下來，作者還將6轉化為烯醇三氟甲磺酸酯7嘗試了偶聯反應（Scheme 2），但7和（三丁基甲錫烷基）甲醇之間未發生直接Stille偶聯。隨后，作者將7進行還原偶聯得到α,β-不飽和醛12，但該醛未能實現1,4-還原。最后，作者將12進行“一鍋法”SmI₂介導的選擇性還原醛基并同時脫除兩個甲氧基，再經選擇性氫化還原、亞甲基化和Dess-Martin氧化得到烯酮13（四步30％）。然而，由于化合物13中存在高度敏感的烯酮結構，所有醛的α-甲基化嘗試均無法得到秦勇教授所報道的關鍵中間體11。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

通過調整思路，作者先利用烯醇三氟甲磺酸酯7進行還原性羰基化偶聯，然后把分子內的羰基全部還原得到相應的三醇的非對映異構體混合物（Scheme 1），由于這些非對映異構體中的仲羥基后續會經Swern氧化成羰基得到烯丙醇8，因此，其立體構型沒有進行確認。雖然12中α,β-不飽和醛經1,2-還原也預期得到化合物8，但該還原總是優先還原位阻小的C15酮羰基，然后再還原受阻大的醛羰基。烯丙醇8經“一鍋法”區域選擇性氫化/Dess-Martin氧化得到醛9，然后經α-甲基化引入季碳中心以中等產率和非對映選擇性（42%, 3:1）得到10。作者嘗試對該甲基化進行條件優化，但總是產生較低的非對映選擇性或較差的區域選擇性（主產物為C4,C14-雙甲基化產物）。接下來，作者將10進行SmI₂介導的脫甲氧基化，然后用N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺和乙酸酐進行C15羰基的α-亞甲基化得到烯酮11，其¹H和¹³C NMR數據與秦勇報道的完全一致。最后參照秦勇教授團隊首次合成的條件，用三甲氧基硼氫化鈉對烯酮11進行不對稱還原得到Atropurpuran（1），其核磁數據（¹H NMR和¹³C NMR）和HR-MS與報道的天然產物數據以及秦勇教授團隊合成的Atropurpuran數據完全一致。

小結：徐晶課題組利用13步反應通過極少的保護基操作完成了復雜二萜類化合物Atropurpuran的高效簡潔全合成。其合成的關鍵在于：1）采用多次“一鍋法”經濟性策略；2）分別通過RCEM反應和RDOD/IMDA串聯反應快速構建出螺[5.5]十一烷部分和四環[5.3.3.0^4,9.0^4,12]-十三烷骨架；3）多次化學、區域和非對映選擇性反應的應用，后期不使用保護基引入活性官能團等，這對烏頭屬二萜及二萜類生物堿的多樣性全合成具有重要意義。

撰稿人：爽爽的朝陽