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通過消旋的烷基親電試劑和碳親核試劑的對映選擇性取代反應生成碳碳鍵的方法已經得到長足發展，但其親電試劑底物結構中往往需要有導向基(A)或具有臨近離去基團的p/π軌道(B)的存在(Figure 1)。

Figure 1.背景：消旋親電試劑用于不對稱交叉偶聯反應

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，來自加州理工學院的Gregory C. Fu課題組報道了以α-鹵代硅烷C作為親電試劑的對映選擇性碳碳鍵偶聯生成具有手性的有機硅烷，成功將此類反應的底物擴展到上述兩種結構A和B以外的范圍(DOI:10.1002/anie.201814208)。在藥物分子中引入硅元素后可提高藥理學性質，且不具有元素特有的毒性。本文工作成功實現了在手性鎳催化下，將消旋的α-鹵代硅烷和烷基鋅試劑進行不對稱交叉偶聯生成具有手性的有機硅烷，條件溫和簡單[Eq. (1)]。也證明了此類交叉偶聯反應并不局限于A和B兩種底物類型（Figure 1)。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者采用NiBr₂?二甘醇二甲醚和手性雙噁唑啉配體 (L*)以78%的產率和92%的ee值成功實現了此不對稱偶聯反應（entry 1)。然后進行條件篩選：在沒有Ni催化劑條件下并未觀察到偶聯產物生成(entry 2)；在沒有配體L*條件下產率偶聯極低(entry 3)。在有水和空氣條件下雖然對反應的ee值影響不大，但產率受到較大影響(entries 4 and 5)。嘗試了其他不同配體，效果均不及L* (entries 6–9)，盡管把離去基團換成碘也可得到較好的產率和ee值，但當離去基團是氯的時候，偶聯反應不能進行 (entry 10和11)。當降低催化劑載量時偶聯產率降低，ee值卻沒有變化(entry 12)。

Table 1.反應參數影響

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來作者研究了一下含不同取代基的α-溴硅烷親電試劑底物范圍(Table 2)，發現含有烯烴、醚、芳基氯、飽和以及不飽和的氧、含氮雜環基團的底物參與反應時候ee值均未受很大影響。盡管親電試劑α-位置有取代基會影響偶聯反應，β-位的取代基卻可以很好兼容(entries 7–9)。在硅上引入一系列取代基后發現，隨著親電試劑的空間位阻的增加，產率也隨之下降(entries 11–14)。

Table 2. 親電試劑底物范圍拓展

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

然后作者又拓展了一下鋅試劑范圍，發現其可兼容烷基氟、醚、氰基和酯基團 (Table 3中的entries 1–5)。偶聯反應對支鏈的兼容性不夠，在α-和β-位的反應不好，但對γ-位的支鏈卻可兼容。將entry 2 中反應放大到克級規模，產率和ee值都尚可。

Table 3. 親核試劑的底物范圍拓展

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者認為此反應類似于鎳手性雙噁唑啉催化的不對稱Nigishi 炔丙基鹵反應，絡合物C作為非活性主要成分在體系中大量聚集，濃度遠大于A，B和D。通過ESI–MS 分析和EPR譜圖也證實了這個觀點。

Figure 2. 可能的反應機理圖

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者最后簡單研究了下機理，標準條件下α-溴硅烷底物并沒有消旋，說明碳-溴鍵的切斷是不可逆[Eq. (2)]，且消旋的親電試劑不對稱偶聯反應中，手性催化劑對于親電試劑并無手性選擇性，說明此過程并非動態動力學拆分。當把此不對稱偶聯反應在中途停止，發現剩余的親電試劑底物仍舊是消旋狀態，說明此過程也不是動力學拆分。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

結語：作者將此類反應的底物擴展到含導向基、臨近p/π軌道的之外的范圍，很大程度上增強了反應的適應性，使得可以在很簡單溫和的條件下實現手性有機硅烷的合成。機理研究表明此反應并非動力學拆分。

撰稿人：暗夜卡賓