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本文經“藥明康德”微信公眾號授權轉載

醫藥行業目前面對眾多挑戰：對還未澄清生物機制的復雜疾病的關注日益增加；行業環境變化迅速，而且競爭激烈。在這樣具有挑戰性的環境下，藥物發現科學家們必須選擇與人類疾病相關的生物靶標，并且發現安全有效的治療分子來調控這些靶標。突破性合成手段的發現可以真正為藥物發現過程帶來革新。合成化學領域的創新能夠讓藥物開發人員以經濟有效的方法，更快地合成具有生物活性的復雜分子結構。

例如，分子內N-H卡賓插入化學的應用為β-內酰胺類抗生素的合成帶來了深遠的影響。在上世紀50年代，合成像青霉素這樣的抗生素對藥物化學家來說是個嚴峻的挑戰。由于缺乏有效的合成手段，對這類抗生素的構效關系（SAR）的研究也受到了限制。而分子內N-H卡賓插入化學的應用為合成這類β-內酰胺類抗生素帶來了顛覆性的解決方案。這一合成方法隨后被用于無數種抗感染化合物，其中包括硫霉素（thienamycin）。而它帶來了抗生素亞胺培南（imipenem）的發現和工業化制造。這個例子表明，新的合成工藝讓創新分子設計成為可能，打開了合成原先無法獲得的具有高度治療價值的分子的通道。

▲合成化學的創新帶來了重要抗感染藥物亞胺培南和vaniprevir的發現（圖片來源：參考資料[1]）

另一個例子發生在治療慢性丙肝感染的靶向療法領域，對丙肝病毒（HCV）NS3/4a蛋白酶的結構分析表明，這種蛋白酶的抑制劑需要大環（macrocyclic）結構才能提供與蛋白活性位點足夠的親和力，從而抑制這一病毒蛋白酶的作用。關環復分解反應（ring-closing metathesis）的應用為合成多種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑帶來了突破性進展。它不但帶來了6種獲批抗丙肝藥物，還讓對其它相關大環分子的開發成為可能。

在這兩個例子中，新的化學合成通路的發現，改變了科學家們設計和構建分子的思路，拓展了可以觸及的化學空間，從而讓分子擁有了未來候選藥物需要的生物活性。醫藥行業開發滿足未竟醫療需求的分子，并且經濟有效地將它們送給患者的能力，離不開合成手段方面的持續革新。從這個角度來說，我們需要在以下三個方面進行投資：創新合成手段，合成化學與生物分子之間的交織，和加快創新合成手段發現速度的新技術。

在過去20年里，數位科學家因為發明新的合成手段而獲得了諾貝爾獎的肯定。這些化學合成手段不但影響到了整個合成化學領域，而且為藥物化學帶來了新的研究方向。

例如：隨著過渡金屬催化流程的發展，應用尖端技術來可控地激活C-H鍵并對復雜先導結構進行功能化，改變了類似物的合成方式。尤其是在先導化合物優化的晚期對特定C-H鍵進行高效、高產量、可控的氟化和三氟甲基化，能夠在不需要從頭合成的情況下，有望讓先導化合物擁有更好的靶點親和力和代謝穩定性。

▲新的合成手段可以為藥物開發賦能（圖片來源：參考資料[1]）

另一個例子是，基于單電子轉移過程的脫羧反應和鎳活化的親電試劑的結合，提供了一種促使Sp2-Sp3和Sp3-Sp3碳碳鍵進行交叉偶聯反應的常用方法。這種合成方法確立了一種新的理念，它把羧酸官能團視為掩蔽的交叉偶聯前體。這擴展了這一在化學原料中無處不在的官能團的合成潛力。而且，利用與光氧化還原反應構成的協同催化能讓C-O和C-N交叉偶聯反應能夠在更溫和的條件下進行。這讓這些手段能夠被用于合成更多與藥物相關的底物。對抗血小板藥物tirofiban的簡潔合成，就是醫藥行業能夠迅速利用這些手段促進藥物研發的優秀案例。隨著這一領域的研究不斷激增，我們可以期待更多的突破，它們將會改變分子的設計和構建方式。

包括蛋白、核酸和聚糖在內的生物大分子，通過自然進化，能夠在高度復雜的環境中達到卓越的特異性和功能。這些特性對于醫藥行業來說，不管是從靶點角度，還是從治療角度都非常吸引人。基于單克隆抗體，多肽和RNA的療法獲得成功，證明了大自然平臺提供的醫藥產品的威力。融合合成化學和生物合成化學領域的最新進展，將幫助人們駕馭這些天然大分子，并且在三個方面擴展對生物分子的有用操作：將它們作為創新和特異性轉化反應的催化劑，作為偶聯物用于創新生物偶聯化學，以及開發創新和優化的治療模式。

生物催化劑

在分子生物學、生物信息學和蛋白工程學方面的長足進步，使得開發具有穩定性、活性和卓越特異性的生物催化劑成為可能。2018年的諾貝爾化學獎授予了“酶定向演化”的先驅Frances Arnold教授就是這一領域研究重要性的最好證明。如今，生物催化劑在藥物研發方面的應用變得更為廣泛，它們可以作為藥物代謝物合成的重要方式，或者作為快速合成類似物的工具。

例如，2’,3’-cGAMP是STING蛋白的內源性激動劑，而STING蛋白在激活先天免疫細胞方面有重要功能。這激發了醫藥研發領域合成2’,3’-cGAMP的環狀二核苷酸（CDN）類似物的濃厚興趣。用純化學過程合成CDNs，通常非常繁瑣，而且產量很低。但是研究人員發現，催化生成2’,3’-cGAMP的內源酶cGAS可以被改進，用于作為生產非天然CDNs的生物催化劑。這一發現大大加快了STING激動劑的優化過程。

▲cGAS作為生物催化劑，優化了環狀二核苷酸的合成過程（圖片來源：參考資料[1]）

對于合成化學在藥物發現和開發領域未解決的問題，生物催化劑的研究投入將帶來創新解決方法。

生物偶聯化學

在過去20年里，有選擇性地偶聯生物大分子的技術有了顯著進步，讓藥物研發人員能夠在蛋白的特定位點進行偶聯反應。這對抗體藥物偶聯物（ADC）領域的發展起到重要影響。第一代ADCs為異質性偶聯物，這意味著偶聯反應可以發生在蛋白表面的不同賴氨酸或半胱氨酸上。而第二代ADCs絕大部分為同質性偶聯物。而且越來越多的證據表明，偶聯反應發生的位點是決定ADC表現的重要因素。

得益于在這一領域的最新進展，研究人員可以在野生型蛋白的N端或者C端進行偶聯反應。這可以防止對蛋白功能或二級結構不必要的破壞。特異性N端偶聯化學反應的開發，和對應的對蛋白底物C端的脫羧烷基化反應的應用，為在復雜生物大分子中完成高度位點特異性偶聯反應提供了新的洞見。這些反應利用了局部堿度和電離勢的區別，借助了生物大分子提供的復雜性。

▲在蛋白N端或C端進行生物偶聯反應（圖片來源：參考資料[1]）

合成創新與治療模式

隨著合成化學，生物偶聯和生物合成化學領域進展的融合，從化學合成的小分子，到生物表達的大單克隆抗體，在廣泛的療法空間里，我們改善治療模式的能力也得到了提高。合成多肽、寡核苷酸和生物偶聯物方面的進展讓它們可以被用來靶向那些依靠小分子和抗體平臺“無法成藥”的靶點。這些化學合成方面的進展激發新治療模式平臺的產生，擴展了我們可以靶向的生物靶標的范圍。

例如，基于寡核苷酸的療法成功的關鍵在于將硫代磷酸酯引入到寡核苷酸的骨架中。這不但改善了寡核苷酸的穩定性，而且讓它們更容易滲透細胞膜，從而幫助向細胞內遞送。雖然這些對寡核苷酸穩定性和遞送能力的改進讓創新療法能夠進入臨床，但是很多基于寡核苷酸的療法仍然需要高劑量來克服遞送方面的屏障，這會增加毒副作用，從而限制它們的使用范圍。進一步改進寡核苷酸的穩定性和效力，將有助于擴展它們的治療指數并且降低所需劑量。

有趣的是，目前引入硫代磷酸酯的方法而生成的寡核苷酸鏈，是由不同立體異構體組成的混合物。不同立體異構體具有不同的效力和穩定性。這一領域的最新化學合成進展讓研究人員能夠合成立體結構一致的反義寡核苷酸，它們與立體異構體混合物相比具有更好的臨床前表現。

高通量實驗（HTE）

由于醫藥行業需要發明并且迅速將藥物帶給患者，我們必須投資那些有可能大幅度加快發現和工業化創新合成方法的科技。生物學中的高通量篩選是活性化合物發現的基石。近些年來，醫藥行業已經策略性地為化學投資建立了HTE工具，讓科學家們可以同時通過上百個實驗來驗證實驗性假說。

在完成傳統單反應評估的時間段里，決定反應后果的不同參數，包括離散變量（催化劑、試劑、溶劑、添加劑）和連續變量（溫度、濃度、化學計量），能夠平行地被全面探索。因此，合成化學家現在可以獲得的實驗數據與以前相比，得到了指數級別的擴增。最近從頭到尾使用HTE進行合成工藝開發的例子之一，是發現合成抗病毒藥物letermovir所需的有機催化，對映選擇性，aza-Michael化學反應。在這項研究中，一系列有效的合成通路被化學家們構想出來，然后通過使用HTE，關鍵性轉化反應可以被平行評估。

▲HTE可以加快合成反應的發現（圖片來源：參考資料[1]）

在這一研究和其它研究中，創新的鍵形成反應由化學家構思，再通過HTE發現，然后迅速得到工業化推廣并用于對后期候選藥物的商業化生產。

HTE工具也開始對藥物發現產生影響。預先設置劑量的反應特異性HTE篩選試劑盒，在開發化學實驗室中可以幫助研究人員快速發現用于合成復雜底物的反應條件。這些HTE試劑盒中包括了實驗室最成功和最普遍的催化劑系統。

將HTE微型化到納摩爾級別，可以讓研究人員在1天時間里同時完成超過1500個微克級別的實驗，從而迅速發現合適的反應條件來探索化學空間，并且加快藥物發現過程。而且HTE可以加快生成多樣復雜的分子矩陣的速度，將它們與生物測試結合起來，能夠從根本上改變藥物開發的運行方式。

計算機輔助手段

使用計算機輔助手段來指導合成化學，正在成為藥物發現過程中的重要一環。計算化學和機器學習過去10年間的進展在新催化劑設計領域已經產生了真實的影響，在反應預測等其它領域也表現出潛力。應用深度學習可能發現新的化學反應，并擴展獲得新的藥物化學物質的能力。

▲計算化學已經開始應用于新催化劑的設計（圖片來源：參考資料[1]）

應用機器學習來解決合成領域中的問題得到了很多關注和興趣。一個活躍的研究領域是使用算法來安排目標分子的合成路徑。最近的一項研究讓45名化學系學生在雙盲情況下評估目標分子的合成途徑。實驗結果表明，這些學生無法在文獻中的合成路徑和由機器學習建議的合成路徑中分出高下。

機器學習的下一步發展依賴于科學和專利文獻中的海量公共數據。在預測領域的數據的質量、廣度、深度和密度對訓練高準確率模型非常關鍵。在訓練數據中包括成功和失敗的轉化案例也非常重要。HTE是一個很有吸引力的互補科技，它能夠通過生成適用于模型的數據來增強已有數據集。

合成化學方面的突破已經激發了具有重要治療價值的新藥的研發。然而，合成化學領域仍然有很多未被解決的問題，它們限制了分子設計的速度和廣度。最近，這一領域的關鍵意見領袖（KOL）在一場峰會中，對這一領域尚未解決的關鍵性問題，以及能夠對醫藥行業產生重大影響的合成方法研究領域進行了討論。

從討論中產生的最有趣的想法是“分子編輯”的概念。這一概念指的是能夠對一個具有高度功能性的化合物進行高度特異性的任何修改，包括加入、刪除或者置換原子。下面的示意圖勾畫出從一個復雜的先導化合物骨架，可以通過位點特異性C-H功能化，雜芳族還原，環擴展和環收縮來生成不同的類似物。特異性修改這一骨架的威力在于它能夠避免合成類似物的潛在冗長合成過程，同時消除了合成過程中的障礙對分子設計造成的局限。我們預計在“分子編輯”領域的突破將改善分子發明的速度和質量，加快新藥好藥出現的速度。

▲“分子編輯”意味著，一個復雜的先導化合物骨架，可以通過各種高度特異性的任何修改，來生成不同的類似物（圖片來源：參考資料[1]）

對合成化學和化學科技的持續投資需要醫藥行業與領先學術機構的合作，它有可能推動這一領域發展，讓對化學空間的探索不再受到合成復雜性的限制。那時，唯一的局限是化學家的想象力，這將讓發現治療疾病的最佳化學物質的速度提高到前所未有的程度。

▲合成化學驅動新藥研發的歷史演變和展望（圖片來源：參考資料[1]）

題圖來源：Pixabay

參考資料：

[1] Campos et al., (2019). The importance of synthetic chemistry in the pharmaceutical industry. Science, https://doi.org/10.1126/science.aat0805