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 Scheme 1 推測的Nyingchinoids A, B and D生源合成途徑。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Nyingchinoids A-H是從Rhododendron nyingchiense中分離得到的一系列化合物。色烯4作為可能的共同生源合成中間體，通過光促[2+2]環(huán)加成可得到D(3)，但生成A (1)和B(2)的途徑并不是那么明顯。作者推測色烯4和氧氣環(huán)加成生成的1，2-二氧六環(huán)5可能是并未被發(fā)現(xiàn)的合成1和2的中間體。分子內(nèi)去芳構(gòu)化切斷弱氧氧鍵生成2，然后親核進攻得到1。

生源合成中，需氧[2+2+2]環(huán)加成只被認為發(fā)生在Gracilioethers A和H的生物合成中，盡管此反應并未成功應用在此天然產(chǎn)物分子的全合成中。其他含1，2-二氧六環(huán)的天然產(chǎn)物是通過1，3二烯烴和單線態(tài)氧氣的[4+2]環(huán)加成得到，或者通過自由基串聯(lián)加成三線態(tài)氧氣得到。

Gollnick團隊曾報道富電子烯烴光催化需氧[2+2+2]環(huán)加成反應方法學，隨后Miyashi課題組報道用雙苯乙烯合成雙環(huán)內(nèi)過氧化物，所采用的光催化劑都是9,10-dicyanoathracene。Yoon課題組采用的Ru(bpz)₃²⁺作為光催化劑有效地拓展了反應的底物范圍。Nicewicz使用三芳基吡喃鹽作為光催化劑實現(xiàn)了苯乙烯-脂肪族烯烴的需氧[2+2+2]環(huán)加成反應(Scheme 2)。

 Scheme 2Nicewicz的光催化環(huán)加成-endo型過氧化串聯(lián)反應（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先通過文獻方法合成色烯4，然后作者嘗試不同氧化條件將其轉(zhuǎn)化成5。將4置于單線態(tài)氧環(huán)境中，可惜富電子的色烯部分并未被氧化，而異戊二烯部分被選擇性氧化。然后嘗試將4氧化成苯氧自由基，結(jié)果導致原料降解。于是將酚羥基用TBS保護，得到了作者認為可能在光氧化還原條件下會被氧化成正離子自由基的6。作者將Nicewize的需氧[2+2+2]環(huán)加成條件改進后(2mol% 4-MeO-TPT photocatalyst, DCE, 0 °C, 1 atm O₂, 470 nmLED)來氧化6，二十分鐘后專一得到[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物8，再用TBAF脫除保護基，以86%的產(chǎn)率得到天然產(chǎn)物Nyingchinoid D (3)。作者發(fā)現(xiàn)若將此反應時間延長至7h，則以60%產(chǎn)率得到單一的非對映異構(gòu)體7。用TBAF脫除7的保護基，則可通過中間體酚氧負離子的分子內(nèi)的去芳構(gòu)化以92%的產(chǎn)率得到Nyingchinoid B (2)。再在TFA/DCM條件下通過酸催化重排得到Nyingchinoid A (1) ，產(chǎn)率58%。然后作者嘗試將6一鍋法轉(zhuǎn)化成1和2，也取得了成功。6到1的轉(zhuǎn)化生成了兩個環(huán)，三個立體中心，四個碳氧鍵和一個碳碳鍵，且伴隨著一個氧氧鍵和一個碳碳鍵的斷裂。

Scheme 3. 仿生合成Nyingchinoids A, B和D（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者的實驗清楚闡明了6的[2+2]環(huán)加成反應在4-MeO-TPT光催化劑的條件下是可逆的。環(huán)丁烷8在此條件下可以以71%的產(chǎn)率得到7，且伴隨著C-11位置相對構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)，這說明在進行[2+2+2]環(huán)加成反應之前，環(huán)丁烷已經(jīng)完全裂解。Yoon在此前的報道中也發(fā)現(xiàn)了在強氧化光催化劑Ru(bpz)₃²⁺的條件下環(huán)丁烷裂解的現(xiàn)象。

Scheme 4.中展示了6的需氧[2+2+2]環(huán)加成機理。首先光催化劑4-MeO-TPT被藍色LED光激發(fā)，使其氧化富電子的色烯，產(chǎn)生正離子自由基9，通過5-exo-trig環(huán)化產(chǎn)生非對映異構(gòu)體自由基正離子12和10。非對映異構(gòu)體10繼續(xù)環(huán)化，通過中間體11生成環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)8，是動力學產(chǎn)物。非對映異構(gòu)體12則不能還原環(huán)化，其捕獲三線態(tài)氧，通過中間體13和14得到熱力學產(chǎn)物7。隨著時間延長，8又可重新被氧化返回過渡態(tài)11，通過逆[2+2]環(huán)加成開環(huán)，繼而生成熱力學產(chǎn)物7。強氧化能力的激發(fā)態(tài)4-MeO-TPT+(+1.74 V)被認為氧化8更優(yōu)于裂環(huán)作用。通過密度泛函理論計算模型也支持了上述機理，計算結(jié)果認為自由基正離子9的5-exo-trig環(huán)化可逆以及7是熱力學產(chǎn)物。

Scheme 4. 推測色烯6生成1,2-二氧六環(huán)7和環(huán)丁烷8機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者對比了 Nyingchinoid A (1)和其相關(guān)天然產(chǎn)物Rasumatranin D的核磁譜圖，發(fā)現(xiàn)報道的結(jié)構(gòu)15不正確(Figure 1)，即15中芳香環(huán)上取代基的位置和C11位置的構(gòu)型應該修正為16中的結(jié)構(gòu)，才能與Nyingchinoid A保持一致。H3和H11的耦合常數(shù)以及無NOE相關(guān)性也證明了16中環(huán)連接的反式關(guān)系。環(huán)丁烷天然產(chǎn)物17和Rasumatranin D同時被分離出來也說明其具有共同中間體色烯，即與Nyingchinoids具有相同的取代模式。

Figure 1. 推測Rasumatranin D的結(jié)構(gòu)修正（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同樣作者使用相似的方法合成了修正后的結(jié)構(gòu)rasumatranin D (16)，首先合成出18，可見光催化需氧[2+2+2]環(huán)加成得到19。脫除19的TBS保護基得到中間體20，在TFA催化下得到Rasumatranin D(16)，與已報道的天然產(chǎn)物Rasumatranin D結(jié)構(gòu)一致。作者通過合成的方法證明了上述結(jié)構(gòu)修正的準確性。

Scheme 5. 仿生合成Rasumatranin D（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：Jonathan H. George教授課題組成功地通過[2+2]和[2+2+2]環(huán)加成仿生合成了Nyingchinoids A, B和D，且修正了Rasumatranin D的結(jié)構(gòu)，同時也發(fā)展了將環(huán)丁烷轉(zhuǎn)化成1,2-二氧六環(huán)的方法。

撰稿人：暗夜卡賓