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在現代藥物研發中，對于藥物代謝以及藥代動力學的研究通常會利用到同位素標記技術。最近，有文獻報道了通過高效氫同位素交換（HIE）（Figure 1A, I）進行含芳烴、氮雜芳烴、胺、酰胺和硫醚化合物的氚代，表明了對更先進的放射標記技術的需求。¹⁴C放射標記代謝更穩定，運用于藥物研發的各個階段，包括（臨床前）吸收、分布、代謝和排泄（ADME）研究。與氚相比，C-C鍵形成相對比較困難，引入這種同位素的合成方法相對低效。盡管如此，羧酸普遍存在于在自然界和類藥化合物中，使得¹⁴C放射標記更具應用性，特別是利用未標記的目標化合物進行降解-重建策略中（Figure 1A, II）。然而，目前的方法主要依賴于苛刻的條件進行活化/取代/水解反應，從而限制了其應用。

近日，Scripps研究所Phil S. Baran課題組發明了一種通過直接碳同位素交換的¹⁴C放射標記烷基羧酸的方法，即先形成氧化還原活性酯（RAE），然后進行鎳介導的化學選擇性還原脫羧-羧化（Figure 1A, III），該研究成果發表在近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b12035）上。該方法利用¹⁴C標記的¹⁴CO₂可以使放射標記收率最大化，并使放射標記中間體的處理最小化。利用RAE底物的一個考慮是避免由裂解或未完全¹²CO₂/¹⁴CO₂交換的部分重新形成未標記的目標化合物（Figure 1B）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，為了解決對同位素標記進行量化的問題，作者通過不同的途徑評估了化學上不同的“標記”和“未標記”產物的形成（Scheme 1A）。然而，通過非對映體轉化（Scheme 1A, I）和鎳催化的鏈遷移方法（Scheme 1A, II）均告失敗，而利用環丙基亞甲基底物7通過自由基誘導的開環可以區分羧基化產物9和水解產物10（Scheme 1A, III）。

隨后，作者選擇RAE 11作為模型底物，并將其通過非放射性¹³CO₂進行羧基化。通過篩選反應參數，以42%的產率得到酸[¹³C]-12，并且¹³CO₂結合率為19%。當降低壓力和鎳/配體負載量時，會對同位素標記實驗產生不利影響。對照反應表明，鎳源、配體和還原劑對產物形成和/或¹³CO₂結合都是必要的。其中，主要副產物與β-H消除、脫羧質子化和二聚化途徑一致。此外，作者對光誘導電子轉移過程進行了研究，但未能得到滿意結果。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到優化的反應條件后，作者探索了與一級、二級和三級RAE反應的適用范圍（Scheme 2A）。隨著超敏分析技術的出現，放射標記在人類臨床ADME研究中的技術瓶頸已經轉移到放射化學純度的分析上，HPLC檢測需要10 μCi/mg或更高的濃度以便在保持色譜柱性能的同時，每分鐘有足夠的崩解度進行精確的放射化學分析；較低的同位素結合可以通過液體閃爍計數、微板閃爍或加速器質譜法進行分析，但這些都是資源密集性技術。一般來說，早期臨床前動物ADME研究需要較高的結合比例（≥20 μCi/mg）。實驗結果顯示，含有各種官能團（包括酮、酯、保護胺、酰胺和苯酚）的羧酸生成的一級和二級RAE均可以得到適合所有臨床前和臨床ADME研究的優良同位素組成，但未觀察到含有吡啶底物的產物。除了分離產率外，放射性標記的化學選擇性也很關鍵，必須避免對底物中其他官能團或保護基進行標記。因此，作者開發的這種溫和的降解-重建方法比較合適。化合物23是通過同位素標記形成的，其含量足以進行在線HPLC分析用于¹⁴C的臨床ADME研究。雖然二級酸具有良好的同位素結合，但未觀察到三級酸的結合。

  （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在確定了反應范圍和實用性的基礎上，為了進一步提高操作簡單性、成本效益和安全性，作者認為可以通過冷卻反應提高¹⁴CO₂在溶劑中的溶解度從而避免對壓力的要求。通過實驗發現，在常壓、-25 ℃時，¹⁴CO₂溶解性（0.71 m）與50 psi/室溫（0.74 m）條件下相當，這樣在工業化生產中應用¹⁴CO₂更安全。只需5.5-32 eq. ¹⁴CO₂就可以將RAE進行脫羧-羧化得到具有足夠量¹⁴C -放射性標記產物，以便供臨床前和臨床ADME研究使用（Scheme 2B）。然而，21的反向α-非對映體比相應的β-產物具有更高的特異性，可能是由自由基中間體導致的（I, Scheme 1A）。

為了進一步探討該方法的優點，作者將其與先前兩種活性物質的放射合成進行了比較（Scheme 3）。Parnes等人報道了對[¹⁴C]-霉酚酸25的七步降解-重建方法，該方法通過脫羧鹵化/[¹⁴C]-氰化序列在第二步到最后一步引入放射性標記。在合成[¹⁴C]-氯丁腈26中，Madelmon等人利用低活性K¹⁴CN通過對溴化烷基27進行[¹⁴C]-氰化在八步反應的第一步引入了放射性標記。與之形成鮮明對比的是，作者開發的脫羧-羧化方法可以通過兩步反應得到目標產物。雖然在這兩種情況下都觀察到了很好的水平，但同位素組成的變化突出了¹³CO₂和¹⁴CO₂標記過程之間的差異，這一結果也預示著可以此方法合成普遍存在的¹⁴C烷基羧酸。 

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：Phil S. Baran課題組開發了一種脫羧-羧化方法，用于含羧酸化合物的¹⁴C同位素標記。與H/D和H/T同位素交換類似，¹²C/¹³C和¹²C/¹⁴C同位素交換為現有的元素標記技術提供了一種更加方便的替代方法。該方法操作簡單、步驟簡潔，在放射藥物合成中具有廣泛的實用性。

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撰稿人：爽爽的朝陽