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共軛二烯是構建天然產物和合成聚合物分子的常用模塊。近幾年來，氫化功能化已成為一種很有吸引力的原子經濟性的方法，可將二烯轉化為有價值的分子骨架。相對于硼氫化和羰基化來說，氫膦酰化仍處于初級階段。已報導的氫膦酰化存在收率低，或僅限于生產手性區域異構體或外消旋混合物等缺點。

近期，加利福尼亞大學爾灣分校（University of California, Irvine）化學系的Vy M. Dong課題組報道了鈀催化的1,3-二烯類分子氫膦化反應，可用于制備手性烯丙基膦氧化物。市售的二烯物和空氣穩定的膦化氫氧化物偶聯，以產生高對映體和區域控制的有機膦骨架。該方法第一次實現了二烯的不對稱氫膦酰化反應。

作者從1-苯基丁二烯（1a）與市售的2a的偶合反應開始研究（Table 1）。作者研究了配體咬角、酸以及手性配體的種類對反應的影響，結果顯示，Pd₂(dba)₃與二茂鐵基dppf結合的催化劑、以(Ph)₂P(O)OH為酸以及L3為配體在克級制備中能夠有較高的反應活性（1.05 g，91 %）和選擇性（>20：1 rr，95：5 er）得到的目標產物3aa。

 （來源：J. Am. Chem. Soc.）

在此條件下，作者研究了各種1，3-二烯與氧化膦2a的氫膦酰化反應（Table 2）。發現多種1-芳基取代二烯能夠以中到高的反應活性（36?88 %）和選擇性（>20:1 rr，88:12?96:4 er）得到手性目標產物3ba-3ja。含芳基氯化物（3ca，3ha，3ia）的二烯比芳基溴化物（3da）具有更高的反應活性。石油原料丁二烯(1m)和異戊二烯（1n）可與2a偶聯分別得到3ma和3na。為了檢驗3ma和3na是否能通過σ重排而消旋，作者將3ma重新置于標準反應條件下，12 h后作者觀察到對映體過量的情況沒有變化。1,2-二取代二烯（1k）和1-烷基取代二烯（1l）在(S)-DTBM-SegPhos存在下，分別轉化為產物3ka和3la。這一結果表明，二烯取代模式必須與適當的配體相匹配。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者研究了1a與不同結構和電子形式的膦化氫氧化物的氫膦酰化反應（Table 3）。實驗所測試的膦化物普遍具有較高的反應性（51?88 %）、區域選擇性（>20:1 rr）和對映選擇性（74:26?98:2 er）（3ab-3am），且該偶合反應能耐受芳基（3ab?3ai）、雜環（3aj）和烷基（3ak）膦氧化物。氧化膦配合物上的單取代（2a?2g）、二和三取代（2h 和2I）芳基可與1a偶聯，得到對映體富集的產物（3aa?3ai）。稠環也可以與氧化膦作用得到3al和3am。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

催化劑控制的C?P鍵的形成將使對映體具有選擇性。為了驗證這一思想，作者制備了含有叔丁基和苯基的對映磷化氫2n（Figure 2）。利用配體L3的對映體，，可以得到高的對映選擇性的(r,r)-非對映體3an或(r,s)-非對映體3an’ (非對映選擇性比例分別是95：5和91：9 dr)。這一結果為膦化氫氧化物的制備提供了一種非平衡的策略。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于文獻調研和以上結果，作者提出了反應機制（Figure 3）。Pd(0)預催化劑與雙膦配體進行配體取代，形成手性單體Ⅰ。二苯基膦酸（HX）加成形成Pd-H化合物II，在沒有酸性添加劑的情況下，作者觀察到了一個明顯的誘導期。作者認為，添加一種酸輔助催化劑（即二苯基膦酸）可以縮短誘導期，有利于促進Pd?H催化（如II）。此時，兩種不同的二烯Ⅰ配位模式將生成主產物3（路徑a）和次要產物4（路徑b），在路徑a中，中間體Ⅲ經歷了鈀氫化反應，得到關鍵的Pd-π-烯丙基中間體IV。化合物IV與氧化膦2進行配體交換，形成化合物V，隨后V的還原消除得到烯丙基氧化膦3，并再生Pd-催化劑Ⅰ。

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了探討其機理，作者進行了以下實驗（Figure 3B-D）。首先，下行氘標記的氧化膦d-2a在標準反應條件下進行。在本實驗中，在d-3ea的C1(10 % 的D)和C4(60 %的D)位置上，作者觀察到氘的摻入。如果鈀氫化是不可逆，結果應該觀察到大約6：1的區域異構體混合物。相反，作者觀察到>20：1rr，由此作者得出鈀氫化反應是可逆的。第二，(Z)-1-苯基丁二烯（Z-1a）發生水膦化反應.作者只觀察到(E)-3aa（>95 % E）與模型底物（Table 1，3aa，90 %，>20：1 rr）相比，產率（74 %）和區域選擇性（>20：1 rr）。這一結果表明，異構化發生的速度快于C?P鍵的形成。此外，以約25 %的Z含量回收了過量的二烯Z-1a，這與可逆的鈀氫化反應和可逆的二烯配位是一致的。在其他標準條件下，將甲苯基氧化膦2e與產物3aa反應，證實烯丙基氧化膦3aa不能進一步取代形成3ae。作者的結果與對炔氫膦化反應的研究相一致，其中Pd?P鍵的裂解需要高溫，而還原消除是循環的限制步驟。與芳基取代二烯（3ba?3ka）相比，烷基取代二烯(1l?1n)形成的產物（3la?3na）的區域選擇性較低。因此，還原消去形成共軛產物似乎是有利的。

總結：Vy M. Dong課題組報道了一種獲得手性膦氧化物的補充方法，本研究首次研究了二烯類對映選擇性氫膦酰化反應。膦氧化物和1,3-二烯偶聯可得到具有較高的產率、區域選擇性和對映選擇性手性烯丙基化合物。

撰稿人：雨回