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連接兩個芳環以制備聯芳基的反應是制藥工業中使用最廣泛的方法之一。吡啶和二氮雜苯的偶聯產生雜聯芳烴，是商業藥物以及許多治療候選物中發現的特權藥效團。這些雜環通常在藥物-受體結合中起關鍵作用并賦予其他重要性質。最常想到的芳基-芳基偶聯可以使用金屬催化的交叉偶聯反應來完成；這些過程具有出色的化學選擇性，精確的區域選擇性和足夠的穩健性，可用于藥物發現和制造。然而，相同的合成方法不適用于雜芳基雜芳基之間的偶聯，特別是對于復雜的底物。因此，解決這種關鍵問題的方法將為雜聯芳烴類藥物的合成提供新的機會。

金屬催化的交叉偶聯反應至少需要三個步驟，并且在偶聯步驟中存在一些挑戰，例如催化劑中毒和原料分解等（圖1B）。此外，藥物分子和中間體通常具有多個反應位點和高比例的極性官能團，例如堿性的胺，其干擾催化過程并導致相當多的成分失效。另一個嚴重的問題是由于缺乏制備交叉偶聯前體的方法。盡管簡單的雜芳基鹵化物是可商購的或可以直接制備，但在藥物開發過程中遇到的吡啶和二氮雜苯衍生物的直接和選擇性鹵化仍然是未解決的挑戰。類似地，合成親核偶聯配偶體如雜芳基硼酸，錫烷和有機鋅或鎂化合物也具有挑戰性，并且它們通常由相應的雜芳基鹵化物制備。雜芳烴的交叉脫氫偶聯已顯示出一些前景，但目前僅限于特定的吡啶組合，不適用于復雜結構。

首先，作者選用2-苯基吡啶作為模型底物進行條件篩選。在低溫下與Tf₂O結合，形成中間體吡啶三氟甲磺酸鹽；加入可裂解的膦1（由二苯基膦和丙烯酸甲酯大規模制備）可以在2-苯基吡啶的對位發生反應，形成脫芳構化的中間體Int-1。兩當量的DBU首先消除三氟甲磺酸陰離子以形成膦離子Int-II，然后消除丙烯酸甲酯以良好收率地得到雜芳基膦2a。選擇吡啶作為階段B中的第二偶聯配體和雜芳基膦2a發生親核加成得到完全的區域選擇性的雙雜芳基鏻鹽3a。對于階段C，作者發現在80 ℃下2當量的HCl的乙醇溶液中以極好的產率（88%）得到雜聯芳烴4a（圖1C）。在該方案中，沒有觀察到雜芳基-苯基或苯基-苯基偶聯的產物。

圖1：金屬催化的交叉偶聯反應合成雜聯芳烴（來源：Science）

為了闡明該反應的機理，作者進行了一系列實驗和計算研究。將鹽3a置于氘代鹽酸的d₄-甲醇溶液中，通過¹H NMR和³¹P NMR發現每當量酸的吡啶質子共振連續移位，表明兩種吡啶都被質子化。但是，在反應條件下的³¹P NMR研究中未檢測到P（V）中間體，所以猜測配體偶聯是逐步進行的。計算研究確實預測了P（V）中間體Int-III分子內配體偶聯以逐步方式進行，并且在Int-III連續質子化時存在顯著的勢能降低效應（ΔG^?），表明了偶聯是由于過渡態動力學差異而非熱力學差異產生的。隨著膦的親電性增加，速率數據顯示雜聯芳烴會更快的形成，表明速率決定步驟在[Int-III·2H]²⁺之前。其次，在較低溫度下，酸性醇溶液下雜聯芳烴的收率是很差的；然而，當乙醇鹽用作親核試劑時，在室溫下幾分鐘內就可以合成雜聯芳基，但是觀察到痕量的碳偶合以及大量的由原子膦化產生的產物，進一步驗證了配體偶聯的低勢能（圖2）。

圖2：交叉偶聯反應的機理研究（來源：Science）

基于上述的實驗及機理研究，作者提出了配體偶聯是通過形成連續的C-P鍵，選擇性地取代每個雜環偶聯配體中的C-H鍵以產生膦鹽；然后通過P（V）中間體觸發膦配體偶合，在酸性醇溶液中兩個配體之間的C-C鍵形成。與金屬催化的偶聯反應所有步驟一次進行不同，該反應分階段逐步進行，這可以讓人思考如何控制這種反應，更令人興奮的是，還可以探索如何構建其他類型的C-C鍵。

之后，作者對底物范圍進行了研究。各種雜原子芳烴都能以良好到優異的收率得到雜聯芳烴。在絕大多數情況下，該反應都發生在吡啶的4-位，除非存在4-取代基，其將選擇性轉換為2-位。使用該策略可以獲得各種4,4'-聯吡啶（4b-4f）。容納諸如酯，三氟甲基和甲氧基等官能團，以及通常在金屬催化反應中具有活性的鹵化物。還合成了復雜的雜聯芳烴，如氟化2,4'-喹啉-吡啶4g，以及含嘧啶和吡嗪的雜聯芳烴4j和4k，相較于吡啶底物收率較低。在該反應中，當將2-取代的吡啶偶聯到3-取代的吡啶上時，必須是2-取代的吡啶轉化為相應的膦，否則不能反應。其次，具有2-三氟甲基的吡啶，4-烷基或芳基取代基，和2,6-二取代的吡啶底物不能反應。具有多于兩個吸電子基團或給電子基團的吡啶和二氮雜苯導致產率較低或不形成膦鹽（圖3）。

圖3：底物拓展（來源：Science）

作者接下來研究了在復雜中間體及藥物分子中的應用。對于相應的鹵化物前體不可商購或制備的雜原子芳基，使用該模式可以形成具有精確區域選擇性的雜聯芳烴（4l-4o）。并且在該方法中容許存在另外的飽和或不飽和氮雜環。例如，氯苯那敏和氯雷他定就是該方法的有效底物，可以以良好的收率得到雜聯芳烴4p和4q，產率分別高達84%和87%。Vismodegib也能以中等產率轉化為2,4'-喹啉吡啶4r。廣泛應用的殺真菌劑苯氧喹啉也適用于該反應模式，以58%的產率得到4s。含有多個反應位點的藥物依托考昔和伊馬替尼也可以適用于該反應，以80%和41%的產率得到雜聯芳烴4t和4u（圖4）。

圖4：復雜分子的交叉偶聯反應（來源：Science）

結語：科羅拉多州立大學的化學家Robert S. Paton及Andrew McNally開發了膦催化的無過渡金屬參與的雜原子芳烴的交叉偶聯反應。克服了金屬催化方法中極性官能團的兼容性問題，并且避免了預先制備雜芳基鹵化物和硼酸。該方法使用容易制備的膦催化劑分步進行，產品具有優異的區域選擇性。除了合成吡啶結構的雜聯芳烴外，還適用于復雜藥物分子的雜聯芳基化，在藥物化學中具有重要意義。

撰稿人：殘丶月丿