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 （圖片來源：Nat. Commun.）

Shizukaol A (1)和E (2)（Fig. 1）是從Chloranthus japonicus中分離得到的二聚茚烷型倍半萜類化合物，該系列共有110多個化合物，一般都含有共同的七環骨架和10個以上連續的手性中心。其中，Shizukaol E (2)顯示出潛在的對HIV-1和HCV復制的抑制活性，加之分子結構的特殊性，該類化合物引起了合成化學家們的極大興趣。2017年，四川大學劉波課題組以串聯的呋喃構建/烯烴異構化/Diels-Alder反應為關鍵步驟完成了二聚Shizukaol D (3)和Sarcandrolide J (4)的首次全合成。Shizukaol A (1) 的連接六元環通過逆Diels-Alder方式裂解為兩種產物：二烯5和Chloranthalactone A (6)（Fig. 2），由此可以推測出二聚茚烷型家族化合物的生源合成假說，即通過5和6的酶促外型-Diels-Alder反應構建共同的連接六元環。基于以上假設，香港中文大學黃乃正院士團隊彭小水教授課題組以外型-Diels-Alder反應為關鍵步驟構建了Shizukaol A (1)類化合物的七環骨架（Fig. 2），并在Nat. Commun.上報道了Shizukaols A (1)和E (2)的不對稱全合成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

Shizukaols A (1)和E (2)的逆合成分析（Fig. 3）：

基于前期通過外型-Diels-Alder反應構建金粟蘭科家族化合物七環骨架的啟發，作者考慮設計在生源上更接近5和6的前體以進一步轉化。另外，Shizukaols A (1)和E (2)的結構揭示了連接的六元環和羥基酮酯片段是許多二聚茚烷型分子的共同結構特征。考慮到5的潛在不穩定性以及[4+2]環加成產物轉化為Shizukaols A (1)的路線較長，作者認為在合成后期轉化得到Shizukaols A (1)和E (2)的七環母核更為實用。此外，9中環氧片段不僅可以轉化為Shizukaols A (1)和E (2)中的羥基酮酯片段，還可以防止相關鏈烯基部分的進一步[4+2]環加成。因此，基于以上考慮和生源假說，作者認為構建與Shizukaols A (1)和E (2)相關骨架的關鍵步驟是通過相關的過渡態將前體10和仿生環氧化物9轉化為外型-Diels-Alder反應產物11，然后將環氧片段仿生轉化為Shizukaol家族中常見的羥基酮酯，最終獲得Shizukaols A (1)和E (2)。

（圖片來源：Nat. Commun.）

Shizukaols A和E的全合成：

首先，作者從已知的化合物12出發（Fig. 4），通過9-BBN處理得到比例為8:1 (α/β)的非對映異構體混合物，再脫保護得到醇13，其中α-羥甲基作為主要產物。為了鑒定其立體化學，將13衍生化得到化合物13a，其單晶X射線衍射分析顯示13a中的α-羥甲基與其在Shizukaol E (2)中的取向一致。隨后，經TBS保護后，與Bredereck試劑反應生成的二酮15，接著分別與市售的15a和15b進行Yamaguchi酯化得到易分離的16及其區域異構體16a的混合物。然后，用NaH處理16經分子內HWE反應得到所需的化合物17。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在得到烯烴化合物17后，作者將注意力轉移到合成二烯23（Fig. 5）。烯酮18經雙羥化、TBS區域選擇性保護位阻小的仲醇得到酮19，與新制備的炔醇鋰鹽19a在溫和條件下高度Z-選擇性烯化，然后通過自發TBS遷移和內酯化生成丁烯酸內酯20，其結構和立體化學通過單晶X射線衍射分析予以確證。作者預測β-環氧化物更有利于后續轉化（Fig. 3），但所有環氧化條件均未能直接從烯烴21形成β-環氧化物，也未能將α-環氧化物轉化為β-環氧化物。因此，作者計劃在合成后期改變其相關的立體化學，用m-CPBA對21進行環氧化得到α-環氧化物22，經Martin試劑脫水得到三烯23，23非常不穩定并易二聚；最后，作者發現化合物23的甲苯或二甲苯稀溶液相對穩定，在-20 ℃下儲存沒有明顯的二聚或聚合。

（圖片來源：Nat. Commun.）

接下來，作者研究了缺電子雙烯體23與富電子親雙烯體17之間外型-Diels-Alder反應的可能性（Fig. 6）。在160 ℃下，化合物17和23進行外型-Diels-Alder反應得到單一異構體24。其中，將23的高稀釋溶液非常緩慢地加入到17的回流稀溶液中可以避免二聚體副產物的產生。然后，24脫保護得到關鍵的醇化合物25，其結構通過單晶X射線衍射確證。醇25水解產生相應的二醇后，將其伯醇選擇性乙?；玫絾我宜狨?/span>26，再經Dess-Martin氧化，最終發現只有Zn(BH₄)₂才有一定的 β面選擇性，最終得到C9-β-OH-shizukaol E (2)，其NMR數據與文獻報道的一致。相關的Diels-Alder反應與Zn(BH₄)₂還原時的β面的選擇性也通過與寧波諾丁漢大學的唐本燦教授合作，從計算的角度進一步理解并支持了其反應歷程。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在完成Shizukaol E (2)的全合成后，作者將注意力轉向Shizukaol A (1)的全合成（Fig. 7）?；衔?/span>12脫保護得到的酮經與14至15相似的轉化得到二酮28。按照與上述類似的方法，28經區域選擇性Yamaguchi酯化、分子內HWE烯化得到Chloranthalactone A (6)作為Diels-Alder反應的親雙烯體。在加熱條件下，6和23反應得到所需的外型-Diels-Alder環加成產物29，經仿生水解、Dess-Martin氧化、Zn(BH₄)₂還原后，最終得到Shizukaol A (1)和醇30（α/β=4.6:1），其MS、IR和NMR數據與報道的完全一致。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結：香港中文大學黃乃正院士團隊彭小水教授課題組通過模擬改良的生源途徑，從商品化原料Wieland-Miescher酮（7）出發分別經過24步和28步反應完成了Shizukaols A (1)（總產率0.1％）和E (2)（總產率0.15％）的首次全合成。受Shizukaol家族的生源合成假說和熱分解結果的啟發，作者提出并驗證了一種改進的涉及外型-Diels-Alder反應的仿生轉化，該方法可用于合成金粟蘭科中的其他成員以及其他潛在的先導化合物。

撰稿：爽爽的朝陽    校稿：詩路化語