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無保護磺酰胺， SO₂NH₂，基于其獨特的水溶性和穩定性，廣泛應用于藥物設計和研發中。眾多無保護磺酰胺類化合物已經成為上市藥物，例如：酪氨酸激酶抑制劑類藥物Pazopanib，抗癌藥Indisulam，消炎藥Valdecoxib和Celecoxib，抗精神病藥Sulpiride，碳酸酐酶抑制劑類藥物Brinzolamide等均在芳香體系的不同位置裝有無保護磺酰胺這個結構單元(Scheme 1)。

Scheme 1 一級磺酰胺類藥物

傳統合成無保護磺酰胺主要是由磺酰氯與氨氣（或者液氨）反應來制備獲得，而易水解、顯腐蝕酸性的磺酰氯通常需要硫化物氧化、氯化制備而來，氧化、氯化的過程會使用強刺激性、環境不友好的氯氣（Cl₂）和氯化氫（HCl）氣體，這也給使用過程中的運輸和貯存帶來了泄漏風險(Scheme 2A)。

近年來，高價態硫化物的一步合成吸引了大家的研究興趣。例如，鈀催化下，利用DABSO氣體替代物來合成N-胺基取代磺酰胺以及N-烷基取代磺酰胺的方法已有報道，但是仍然沒有方法一步構建具有重要藥物用途的無保護磺酰胺(Scheme 2B-1, 2)。

Scheme 2磺酰胺的構建

華東師范大學姜雪峰團隊一直致力于“從無機硫向有機硫轉化”的理念，他們再次運用這一理念實現高價態硫的一步直接引入，避免硫氧化態的提升。去年，他們運用焦亞硫酸鈉鹽直接后期引入高價態硫來構建大共軛含砜骨架的有機光電材料分子 (Org. Lett. 2017, 19, 4916.)。

最近，他們又發展了無金屬催化條件下，無機焦亞硫酸鈉鹽、疊氮鈉、芳基重氮鹽“三鹽組合”的方式構建無保護磺酰胺(Scheme 2C)。這一策略高效的實現了磺酰胺中高價態硫的直接引入，避免了高價態硫合成過程中硫氧化態提升問題。

更值得一提的是，該反應體系中水是溶劑之一，對水相的兼容將進一步提升該反應的實用價值。該小組通過后期直接引入磺胺高效實現了各類功能化無保護磺酰胺化合物庫的建立，用該法還合成了消炎藥Celecoxib和抗精神病藥Sulpiride。³¹P NMR的在線監測以及動力學研究表明芳基自由基3、磺酰基自由基4、三苯基膦自由基陽離子、共軛膦亞胺自由基5和6為該三組分反應的重要中間體(Scheme 3)。

Scheme 3 可能的反應機理

該工作發表在Green Chemistry上(Green Chem. 2018, 20, doi.org/10.1039/C8GC03014F，https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/gc/c8gc03014f/unauth#!divAbstract)。