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鹵代的手性碳中心廣泛存在天然產物中，雖然天然產物中含氟或碘的手性碳中心很少，但含氯或溴的分子很多。在合成生物活性分子中，含氟的手性碳中心更是常見。其中一些具有顯著的生物活性，如LY-5034304（用于治療帕金森病）。實際上，鹵代以及鹵代碳的立體化學可以顯著改變分子的生物活性。此外，鹵原子通過鹵素鍵合相互作用對化學鍵具有影響。因此，探索鹵代手性碳中心的立體選擇性構建方法是一項很重要的研究課題。

烷基鹵化物是有機合成中的常見中間體，可用于烷基化反應、自由基級聯和烷基交叉偶聯化學，由于其高反應性和豐富的轉化化學而受到合成界的關注。目前，文獻中使用的烯丙基鹵化物主要集中在外消旋化合物上，而沒有手性碳中心的化合物。手性烯丙基鹵代物的制備將為各種親核試劑的不對稱烯丙基化提供新的合成方法。

鹵代手性碳中心的催化不對稱構建主要有兩個途徑：一種是將鹵素催化不對稱地引入前手性化合物，包括烯烴的親電鹵化和各種親核試劑及親電試劑的鹵化。另一種是鹵代前手性碳的催化不對稱官能化，包括用鹵代烯烴進行對映選擇性轉化，用鹵代烯丙基金屬試劑進行的不對稱烯丙基化，α-鹵代烯醇硅醚或烯醇化物的不對稱α-官能化以及三鹵化物的不對稱β-消除等。然而，關于γ-鹵代二烯醇化合物的研究鮮有報道。近日，中國科學院上海有機化學研究所殷亮研究員課題組在J. Am. Chem. Soc.報道了Cu(I)-催化的直接不對稱插烯γ-鹵素(F, Cl或Br)-α,β-不飽和N-酰基吡唑和N-Boc-醛亞胺的Mannich型反應，以構建手性鹵代烯丙基碳中心，該反應具有高收率、高區域性以及高非對映和對映選擇性（Doi: 10.1021/jacs.8b09484）。

之前，作者報道了Cu(I)-催化的β,γ-不飽和N-酰基吡唑和各種醛亞胺的直接催化不對稱插烯Mannich型反應(Scheme 1a)，發現N-酰基-3,5-Ph₂-吡唑和龐大的雙膦配體(R)-DTBM-SEGPHOS組合可以控制區域選擇性。設想弱吸電子鹵素（F，Cl和Br）會酸化γ-質子，但不會顯著降低γ-碳的親核性，這將可以在Cu(I)-催化下通過原子經濟性插烯Mannich-型反應構建鹵代的手性碳中心(Scheme 1b)。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者利用γ-F-α,β-不飽和化合物1和N-Boc-醛亞胺2a作為模型底物優化反應條件(Table 1)。實驗發現，(R)-BINAP、(R)-TOLBINAP、(R)-SEGPHOS、(R)-QUINAP、(R)-DIFLUORPHOS、(R,R)-QUINOXP*和(R,R)-Ph-BPE均非合適的配體；配體(R,Rp)-TANIAPHOS具有優異的區域選擇性，但非對映選擇性和對映選擇性都不高。大位阻配體(R)-DTBM-SEGPHOS以75％的產率得到乙烯基產物3a，且區域選擇性>20:1、非對映選擇性>20:1和ee值為98%。將溫度降低至0 ℃產率增加，進一步降低反應溫度導致反應性減弱。對有機堿的研究發現，三乙胺是最好的，并且Cu(I)配合物和有機堿都是該反應必不可少的。

Table 1. 反應條件的優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優化的反應條件下，作者檢測了1和各種NBoc-醛亞胺2的催化不對稱插烯Mannich型反應(Table 2)。芳香族亞胺可與1反應以良好的收率得到乙烯基產物，芳香族亞胺上的給電子和吸電子取代基都具有良好的耐受性，并且取代基在苯環上的位置對產率和對映選擇性沒有影響；然而，具有空間位阻的鄰位取代的芳族族亞胺產生較差的非對映選擇性。多種官能團如甲氧基、甲基，氟化物、氯化物、溴化物、酯、三氟甲磺酸酯(OTf)和頻哪醇(BPin)等均具有良好的耐受性。需要注意的是，在苯環上具有Cl、Br、OTf和BPin等官能團的化合物還可以進行過渡金屬催化的交叉偶聯反應。

醛亞胺2中的苯環被1-萘基、2-萘基、3-呋喃基和3-噻吩基取代后，均可以高收率、高區域、高非對映和對映選擇性得到相應的產物。此外，含有酸性α-H且對堿性條件敏感的脂族族亞胺也是該反應的有效底物，然而，會觀察到α-加成物作為副產物。產物中的末端烯烴可以經進一步官能團操作得到更復雜的分子。通過3b的X射線晶體學分析，確定產物3的相對構型是順式的，其與6a一致。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

本催化體系也適用于γ-Cl和γ-Br-α,β-不飽和化合物（4和5）(Table 3)。對于氯化物4，3 mol％Cu(I)絡合物和3 mol％Et₃N足以催化芳族醛亞胺和雜芳族醛亞胺進行Mannich型反應，并且產率和對映選擇性都很好。然而，在某些情況下，非對映選擇性是適中的。脂族醛亞胺需要10 mol％的Cu(I)絡合物和10 mol％的Cy₂NMe才能獲得較好的反應性。此外，由(R,Rp)-TANIAPHOS代替(R)-DTBMSEGPHOS后，在低溫下具有更好的性能。對于溴化物5，其反應趨勢相同。盡管在某些情況下非對映選擇性是中等的，但區域和對映選擇性均很好。

化合物3a, 6a和7a均可以克級規模順利進行，表明該方法的穩定性，并且經X射線衍射分析確定6a中的兩個立體異構碳構型為R和R，其他乙烯基產物(3, 6b-6p和7a-7g)的構型類比確定。由于用于合成6q-6s和7h的配體從(R)-DTBM-SEGPHOS變為(R, Rp)-TANIAPHOS，因此其產物的立體化學需要重新確定。經X射線晶體學分析確定7h的兩個立體異構碳的絕對構型為R和R，其他如6q-6s的構型類比確定。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

乙烯基產物的轉化如下圖所示（Scheme 2）：3a, 6a和7a醇解分別得到酯8, 9和10。10與NaN₃進行S_N2反應產生11，其疊氮基經Staudinger還原和(Boc)₂O保護產生手性二胺衍生物12，兩步產率為78％；此外，10與PhSH進行S_N2反應產生硫醚13，產率為86％。；3a經完全還原得到14，產率為86％。文獻報道的烯丙基鹵化物的S_N2'取代條件通過加入Cu(I)鹽可略有改變。在CuCN存在下，9和10與AlMe₃在0 ℃下的反應得到15且dr>20:1。在-50 ℃下，9與ZnEt₂在DMF中反應很好，而10與ZnEt₂的反應僅以dr=10:1的比例得到16。其中15中新生成的手性中心通過進一步轉化確定為R，16中新生成的手性中心通過類比暫定為R。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

光學富集的插烯產物ent-7a可以進一步轉化為具有β-羥基或β-氨基官能團的手性2,3-二取代哌啶(Scheme 3)，其常見于天然產物中如選擇性神經激肽-1基質P受體拮抗劑(+)-L-733,060和(+)-CP-99,994，兩者均可從通用中間體20按照報道的方法合成：ent-7a經Ag介導的的分子內取代得到中間體17，其酰胺基經(Boc)₂O保護和噁唑烷-2-酮部分水解得到18，其仲醇用TBS保護，α,β-不飽和部分完全還原得到19，然后經環化、除去TBS得到通用中間體20。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：中國科學院上海有機化學研究所殷亮課題組開發了一種γ-鹵素(F, Cl或Br)-α,β-不飽和N-酰基吡唑和N-Boc-醛亞胺的催化不對稱插烯Mannich型反應，得到了一系列鹵代烯丙基手性碳中心。該反應具有顯著的優點如反應條件溫和，底物范圍廣泛，官能團耐受性良好，并具有良好至優異的區域和立體選擇性。產生的手性烯丙基溴化物在常見的S_N2親核取代和與金屬試劑進行銅介導的S_N2'烯丙基烷基化反應中是合適的親電試劑。該方法還可以用于不對稱合成兩種手性2,3-二取代哌啶藥物的常見中間體。

撰稿人：爽爽的朝陽