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 N,N-二烷基芳胺是許多天然產物、藥物和有機材料中的重要結構片段，目前已經開發了Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯和C-H胺化等多種方法用于其合成 (Scheme 1a)，但是由于其熱力學和動力學穩定性以及兩種底物和原位產生的酰胺之間強大的配位能力，N,N-二烷基芳胺的反應模式很少研究。例如，在沒有導向基團和預活化的情況下，過渡金屬催化的N,N-二烷基芳基胺的交叉偶聯直接構建C-C鍵的研究鮮有報道。因此，基于過渡金屬催化的直接芳香C-N鍵活化，通過C-C鍵形成的交叉偶聯反應來探索N,N-二甲基芳基胺的新轉化將很有意義。

Suzuki-Miyaura偶聯反應是芳基鹵化物與各種基于氧原子親電試劑構建C-C鍵的有效方法，一些活化的基于氮原子親電試劑也成功應用于Suzuki-Miyaura偶聯。例如，季銨可以進行過渡金屬催化的交叉偶聯反應。最近，Kakiuchi及其同事通過釕催化的Suzuki-Miyaura偶聯利用N,N-二甲基芳胺在導向基團作用下實現了C-C鍵構建；而無鄰位導向基團時，含二甲胺基的底物未發生反應(Scheme 1b)。目前，在沒有導向基團情況下，尚未報道二甲基芳胺的直接Suzuki-Miyaura偶聯的方法。近日，復旦大學施章杰課題組在J. Am. Chem. Soc.報道了在還原條件下實現鎳催化的N,N-二甲基芳胺與芳基硼酸酯之間的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(Scheme 1c)。  

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究Suzuki-Miyaura偶聯反應，作者選擇N,N-二甲基-2-萘胺(1)和苯基硼酸新戊二醇酯(PhBnep) (2)作為偶聯配偶體以優化反應條件(Table 1)。在對不同反應參數進行考察后，發現NiBr₂ (10 mol%)作為催化劑、IMesMe (35 mol%)作為配體、鎂(3.0 eq)作為添加物于135 ℃THF溶劑條件下，可以進行交叉偶聯反應并以84％NMR產率得到預期產物3 (entry 1)。通過對照實驗，證明了催化劑、配體和鎂在保持偶聯效率方面的關鍵作用。但將Ni(cod)₂和NiBr₂(DME)作為催化劑時，產率很低。此外，作者還仔細研究了各種配體的作用，發現其他配體如PCy₃, IPr, Imes和SIMes替換IMesMe后均導致效率降低；使用IMesMe(HCl) (35 mol%)/tBuOK (35 mol%)替代IMesMe配體后，未得到預期產物。還篩查了不同的有機硼試劑，但不適合偶聯劑。研究溶劑效應發現，非極性溶劑不適合這種轉化。在Suzuki-Miyaura偶聯中常用作添加劑的CsF會終止這種轉化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最佳條件后，作者研究了底物范圍。首先測試了不同二甲基芳胺的反應性(Figure 1)。發現具有不同烷基取代基和環丙基環的底物進行芳基化均以良好的收率得到目標產物；官能團如醚和縮酮以及烷基硼基等具有良好的耐受性，為構建復雜分子提供了潛力。還研究了其他N,N-二甲基胺的反應性如N,N-二甲基-1-萘胺和N,N-二甲基菲-9-胺的芳基化，均以中等收率得到所需產物。然而，在鄰位具有空間位阻會嚴重降低效率。此外，聯苯衍生物也可以進行此轉化，并以較高產率得到相應的產物。而簡單的叔苯胺呈現出較低轉化率，并且在報道的硼酸化方案中呈現高反應性的底物17卻表現出相對較低的效率。

隨后，作者研究了不同芳基硼酸鹽的反應性。發現具有不同烷基取代基的芳基硼酸鹽通常是合適的親核試劑；含有苯基取代基的芳基硼酸鹽也可以制備三芳基骨架。對位和間位取代的芳基硼酸鹽可以進行偶聯，但鄰位取代的芳基硼酸鹽由于空間位阻影響而不能進行。另外，底物1優先與芳香C-B鍵偶聯而不是芳香C-Si鍵；底物1與二取代芳基硼酸酯的偶聯可以高產率得到二芳基化合物。目前，乙烯基硼酸鹽的有效轉化是不可行的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優化的實驗條件基礎上，作者發現鎂對高效促進這種鎳催化轉化是至關重要的，并且其他具有不同還原電位的金屬如Zn、Mn、Na、Al和Sn替代Mg后，未得到所需產物3(Table 2)。另外，單電子還原劑鈷茂（Cp₂Co）進行催化循環，也未能促進底物1的轉化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者進行了初步的機理研究以闡明該催化體系中的活性物質。由于一般偶聯反應存在Ni(0)/Ni(II)催化循環，因此制備了(IMesMe)₂Ni(0)和(IMesMe)₂Ni(II)Br₂作為催化劑進行了測試，但未檢測到產物3 (eq. 1)。添加Mg后可以提高效率如 (IMesMe)₂Ni(0) 催化下得到產物3的 NMR產率為53％和(IMesMe)₂Ni(II)Br₂為83％。使用Ni(0)催化劑的苯基化產率遠低于Ni(II)催化劑，原因可能是：1）原位生成的MgBr₂可能促進Ni(0)/Ni(II)催化循環; 2）Ni(I)/Ni(III)催化循環可能是這種轉化的原因，而不是Ni(0)/Ni(II)途徑。

因此，作者研究了MgBr₂的作用，其可用作添加劑以提高過渡金屬催化交叉偶聯的效率。為了探索MgBr₂在轉化中的作用，作者將催化量的MgBr₂作為基于Ni(IMesMe)₂催化劑體系的添加劑(Scheme 2a)。然而，MgBr₂并未提高效率。此外，在化學計量的MgBr₂存在下，在標準條件下進行交叉偶聯反應效率顯著降低(scheme 2b)。這些結果排除了MgBr₂在這種轉化中可以作為激發劑的可能性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者還進行了鑒定Ni(I)/Ni(III)途徑的實驗。在10 K下，對Ni(II)Br₂, IMesMe和鎂的反應混合物中進行電子順磁共振（EPR）測量，顯示出了來自溴原子的明顯超精細偶聯的軸向型信號(Figure 2)。使用Easyspin工具通過模擬實驗光譜獲得g-值(g_⊥=2.461和g_∥=2.010)和A值(A_⊥=111.3 MHz和A_∥ =253.9 MHz)。(IMesMe)₂Ni(I)Br的密度泛函理論計算顯示出略微扭曲的T形配位幾何，再現了g值的軸向模式(g₁=2.264, g₂=2.237和g₃=2.042)以及溴原子的超精細分裂常數(A₁=115.0 MHz, A₂=117.0 MHz和A₃=249.1 MHz)與實驗值非常相似。作者還進行了(IMesMe)Ni(I)Br的DFT計算，其g值（特征菱形圖案為g₁=2.625, g₂=2.381和g₃=2.175）和A值 (A₁=0.8 MHz, A₂=1.0 MHz和A₃=8.7 MHz)與實驗結果完全不同。因此，指定觀察到的順磁物質為(IMesMe)₂Ni(I)Br。Mulliken種群分析顯示，總自旋密度的88.4％位于(IMesMe)₂Ni(I)Br中的Ni中心，而在Br原子上發現了相當大量的未配對電子（5.8％）。相比之下，幾乎所有的自旋密度都位于Ni中心（105.0％），并且在(IMesMe)Ni(I)Br的Br原子（-0.5％）上發現可忽略不計的未配對電子，因此可導致無法區分的超精細Br原子分裂。另外，對于標準反應過程的樣品也檢測到相同但較弱的EPR信號，為Ni(I)/Ni(III)催化循環提供了確鑿的證據。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在DFT計算和EPR分析的基礎上，制備了Ni(IMesMe)₂Br配合物并將其進行催化轉化，在無Mg情況下并沒有觀察到所需產物，但當加入3.0 eq Mg時得到86％的NMR產率(eq. 2)。這些結果表明Mg具有雙重作用：1）充當還原劑以將Ni(II)還原為Ni(I)物質，2）在催化循環的一些基本步驟中起關鍵作用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述結果和先前報道的工作，作者提出了基于鎂激發的Ni(I)/Ni(III)催化循環的合理機制(Scheme 3)。首先，活性催化劑I與底物的結合通過配體交換形成Ni(I)配合物II，導致芳香CN的氧化加成以產生Ni(III)配合物III。在有機硼酸鹽的存在下，通過金屬轉移產生Ni(III)配合物IV。最后，通過sp²-sp² C-C鍵釋放所需的聯芳基產物，在Ni(III)中心還原消除再生Ni(I)催化劑，從而完成催化循環。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結：復旦大學施章杰課題組報道了在還原條件下，沒有導向基團和預活化的情況下，首次實現了鎳催化的N,N-二甲基芳胺與芳基硼酸酯之間的交叉偶聯以構建聯芳基骨架。經過初步的機理研究發現，該反應通過Ni(I)/Ni(III)催化循環進行，并且鎂在該轉化過程中的雙重作用：1）作為還原劑，將Ni(II)物質還原為活性Ni(I)催化劑；2）促進Ni(I)/Ni(III)催化循環的獨特激發劑。