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最近，華中科技大學張勇慧教授及其同事從Aspergillusflavipes發酵液中發現了一系列真菌次級代謝產物，統稱為merocytochalasans。在結構上，該類分子均由兩種亞結構單元組成，即三環cytochalasan和雙環epicoccine，如代表性分子1-13所示（Figure 1）。其中，asperchalasinesB-H（1-7）包含由一個cytochalasan單元和一個epicoccine單元組成的T形六環骨架，而asperchalasine A（8）含有更復雜的夾心十二環骨架，由一個epicoccine單元和兩個cytochalasan單元組成。其它典型的三聚體還包括asperflavipine B（9），epicochalasines A（10），B（11）以及aspergilasine A（12），這些分子都包括一個cytochalasan單元和兩個籠狀epicoccine單元。AsperflavipineA（13）是該家族中目前發現的唯一的四聚體，具有極其復雜的啞鈴形十四環骨架。從合成的角度來看，這類化合物表現出的多環系、多手心中心和多官能團的特點給合成化學家帶來了巨大的挑戰。

Figure 1.Representative merocytochalasans.

Merocytochalasans家族化合物表現出突出的生物學活性：asperchalasine A（8）可以通過選擇性抑制癌細胞中的細胞周期蛋白A，CDK2和CDK6來誘導G1期細胞周期的停滯，而對正常細胞沒有明顯影響，這凸顯了其作為針對癌細胞的選擇性細胞周期調節劑的潛力；epicochalasines A（10）和B（11）均可通過caspase-3激活和PARP降解誘導白血病細胞中G2/M期細胞周期停滯和凋亡。

上述分子發現大大豐富了細胞松弛素家族天然產物的化學結構和生物活性多樣性，也是近年來天然產物領域的亮點之一。然而，到目前為止，化學家們仍未實現merocytochalasans家族化合物的全合成。出于對該類化合物的挑戰以及對cytochalasans家族持續的研究興趣，清華大學唐葉峰、劉剛教授課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上報道了Asperchalasines A-E以及相關同源物的首次全合成（DOI：10.1002/anie.201808249）。

基于生源途徑的asperchalasines合成策略（Figure 2）：

所有目標產物均源于兩種常見的前體aspochalasin B（14）和epicoccine（15），可通過各類異二聚化或-三聚化得到。Epicoccine（15）經氧化產生的鄰醌類化合物16a和16b進一步異構化為異苯并呋喃16c，與aspochalasinB（14）進行分子間Diels-Alder反應。由于潛在的內/外型選擇性和區域選擇性，Diels-Alder反應可以產生四個異二聚體即asperchalasinesF-H（5-7）和17。接下來，5-7和17通過選擇性甲基化得到asperchalasines B-E（1-4）。同時，17也可以經氧化得到鄰醌類化合物18，然后與14通過串聯邁克爾加成/羥醛反應（即形式[5+2]環加成）最終產生異三聚體asperchalasineA（8）。

Figure 2.The plausible biosynthetic origin of asperchalasines.

Cytochalasan和epicoccine前體的制備：

Epicoccine及其衍生物可以通過Trauner課題組開發的方法制備。對于[11]-cytochalasans，Trost課題組曾報道了aspochalasin B（14）全合成；此外，其它幾個同源物也由Thomas和Vedejs課題組合成。盡管如此，仍需一種更簡潔，可擴展和通用的合成路線得到aspochalasin B（14）。作者認為，從共同的三環中間體19出發，經過后期官能團轉化可以得到包括14在內的大多數具有11元環的細胞松弛素單體（Figure 3）。而19可以通過兩個環構建反應（分子間Diels-Alder反應構建異吲哚酮雙環母核和關環復分解反應構建11-元大環）由片段21和22組裝起來。

Figure 3.Retrosynthetic analysis of aspochalasin B.

片段21的制備（Scheme 1）：

內酰胺23經4-戊烯酰氯（25）酰化、硒化，然后氧化消除得到3-吡咯啉-2-酮21。由于其不穩定，必須在隨后的Diels-Alder反應中立即使用。二烯22則由已知的醛28通過Julia烯化一步制備。起初，作者嘗試了在熱條件下（無溶劑，50 ℃，10 h）進行Diels-Alder反應，并以60％的組合產率得到內型產物20和其外型異構體的混合物（內/外=2/1）。為了優化Diels-Alder反應，作者進行了系統的條件篩選，發現一些路易斯酸可以提高內/外型選擇性，其中(CuOTf)₂?PhMe效果最好，以63％的產率得到單一加成產物20。

在得到關鍵雙環中間體20后，作者嘗試通過關環復分解（RCM）反應構建11-元大環骨架。在Grubb-II催化劑催化下以85％的產率得到三環中間體19，作為單一（E）-異構體。隨后經C17=C18的雙羥化和水解N-苯甲?；玫椒词蕉?/span>31。再經選擇性保護17-OH，氧化18-OH和脫保護將31轉化為α-羥基酮aspochalasin P（33）。最后，通過硒化和氧化消除引入C19=C20雙鍵得到aspochalasinB（14）。同時，利用Trauner課題組開發的方法制備了epicoccine（15）。在得到兩個關鍵前體后，作者開始嘗試仿生Diels-Alder反應。最初，在aspochalasinB（14）存在下用K₃Fe(CN)₆處理epicoccine（15），假設原位產生的異苯并呋喃16c可以通過Diels-Alder反應被14捕獲。然而，實驗中并未檢測到異二聚體，反而得到epicoccine的同型二聚體作為主要產物，后續嘗試通過使用過量的14來改善反應未能如愿。

Scheme 1. Total synthesis of aspochalasin B.Reagents and conditions

Asperchalasine B-E及spicarinB的全合成（Scheme 2）：

作者嘗試另一種策略來實現Diels-Alder反應，設想16c可以由半縮醛前體如34通過脫水產生。隨即合成得到34后，在80 ℃甲苯中用CSA處理14和34，結果Diels-Alder反應順利進行，得到兩個異二聚體asperchalasines G(5)和H(7)。由于其不穩定，直接用Ac₂O/Et₃N乙酰化得到35和36(5:1)。隨后，利用單甲基化半縮醛37與14制備得到四種異構二聚體asperchalasinesB-E (1-4) (80%,1:4:2:3=10:2:1:1)。當用全保護的半縮醛38時，僅得到兩種內型產物，脫芐基后證實為asperchalasines E (4)和D (3)(57%, 4:3=3:2)。用全保護的39也得到類似結果，產生兩種內型產物40和41(80%, 40:41=3:2)。

Scheme 2. Total synthesis of asperchalasines B-E andspicarin B.

Asperchalasine A（8）的全合成（Scheme 3）：

上述結果表明，異苯并呋喃前體的空間效應在控制Diels-Alder反應的內/外型選擇性中起關鍵作用。游離或部分保護的前體（如34和37）主要得到外型產物，而全保護的前體（如38和39）有利于形成內型產物。作者用Raney-Ni/H₂對40進行脫芐基得到17，不經純化直接與14混合暴露于空氣中仿生氧化進行[5+2]-環加成得到asperchalasine A（8），其核磁譜數據與報道的天然樣品的數據完全一致。

Scheme 3. Total synthesis of asperchalasine A.

小結：清華大學唐葉峰、劉剛教授課題組完成了asperchalasines A-E的首次全合成，所有目標產物都可以從已知片段出發，在最長13步線性步驟內獲得。首先通過基于Diels-Alder反應和RCM反應的通用方法完成關鍵的三環cytochalasan單體aspochalasinB合成，然后系統地探索了cytochalasan與各種epicoccine前體的異二聚化，不僅有助于揭示該類化合物的生源合成途徑，還為merocytochalasan家族中其它更具挑戰性的同源物的合成鋪平了道路。